低促性腺激素型性腺功能减退症的临床和分子机制研究

摘要

原发于下丘脑和/或垂体的疾病会导致低促性腺激素型性腺功能减退。单一性低促性腺激素型性腺功能减退(isolated hypogonadotropichypogonadism,IHH)是性腺功能减退的常见因为,是指排除解剖学上的异常而出现的下丘脑和/或垂体功能缺陷引起的仅促性腺激素缺乏而导致的性腺功能减退。　　 本研究总结分析了66例IHH(14例伴有嗅觉减退或缺失)患者的临床特点,同时针对DAX1基因突变引起的IHH进行了进一步的机制探讨。　　 DAX1基因突变引起的IHH为X染色体连锁的隐性遗传性疾病,表现为先天性肾上腺皮质发育不良(Adrenal Hypoplasia Congenita,AHC)伴低促性腺激素型性腺功能减退(HH)。至今仅有120余例报道。本研究分析总结了来自8个家系的9例AHC患者的临床资料,发现其在青春期前均有失盐、脱水、皮肤色素沉着等肾上腺皮质功能减退的表现,进入青春期后出现低促性腺激素型性腺功能减退。本研究对这9例AHC患者进行基因检测发现有8种基因突变类型,除1种错义突变L278P外,其余2种错义突变L262P和C368F,1种无义突变Q222X,4种移码突变637delC,652_653delAC,973delC和774_775insCC,国内外均未见报道。运用荧光素酶双报告基因进行体外功能研究首次发现野生型DAX1可以在SF-1的协同下促进下丘脑GnRH的表达,而突变型的DAX1则丧失这一功能,提示DAX1可能通过影响GnRH的转录,来促进青春期启动及性腺的发育。进一步研究发现,突变的DAX1胞浆胞核定位出现异常,三维蛋白计算机模拟结构分析发现错义突变L262P和C368F空间构象发生改变,且与SF-1的相互结合能力受损。　　 GnRH水平的高低受其合成与分泌两方面因素的影响。KiSS-1神经元合成分泌的kisspeptin可以促进GnRH的分泌。本研究通过报告基因系统对KiSS-1的启动子进行研究发现DAX1也可以促进KiSS-1的转录,其主要作用位点位于KiSS-1基因启动子的-193～-45bp区。提示DAX1可能通过调控kisspeptin的表达来促进GnRH的分泌。有报道说雌激素对KiSS-1的转录激活是依赖spl的,本研究通过对KiSS-1启动子的-193～-45bp区的可能的Spl结合位点进行突变后发现DAX1仍可转录激活KiSS-1,提示DAX1对KiSS-1的转录调控是不依赖Spl的。

目录

文摘

英文文摘

缩略词说明

前言

第一部分 低促性腺激素型性腺功能减退的临床分析

引言

第一章 单一性低促性腺激素型性腺功能减退的临床分析

对象和方法

结果

讨论

第二章 AHC伴低促性腺激素型性腺功能减退的临床分析和分子遗传学研究

对象和方法

结果

讨论

第二部分 DAX1基因突变致低促性腺激素型性腺功能减退症机制的初步探讨

引言

第一章 DAX1调控下丘脑GnRH合成的初步研究

材料与方法

结果

讨论

第二章 DAX1调控下丘脑GnRH分泌的初步研究

材料与方法

结果

讨论

全文结论

参考文献

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