新型芳香基喹啉类酪氨酸激酶抑制剂的设计、合成及初步抗肿瘤活性研究

摘要

随着环境的污染以及人们生活方式的改变,癌症的发病率越来越高,已经超过心脑血管疾病成为威胁人类生命的“第一杀手”。目前,癌症的治疗方法主要有:手术治疗,放射治疗以及化学药物治疗。在手术治疗的同时,辅助以化学药物治疗是现在治疗癌症的主流方法。但是由于癌症的发病机制的复杂性和个体差异性,使得同一种治疗方法或同一种药物在不同的病人或者不同的肿瘤的治疗效果上,有着极其悬殊的差异。现在的癌症研究工作者逐渐认识到:要提高癌症治疗的疗效,必须从癌症的发病机制入手,这才是从根本上攻克癌症。随着分子生物学和细胞生物学的发展,癌症的治疗有了分子靶向药物这个新的方式。当今抗癌药物的研究重点,已经转向了与肿瘤细胞发生发展密切相关的靶点上,而在众多的抗肿瘤靶点中,以蛋白激酶为靶点的抗肿瘤药物已成为国际上研究的热点。
　　蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinases,PTKs)又称蛋白质磷酸化酶(protein phosphakinase,PTKs)是一类催化三磷酸腺苷(ATP)上的γ-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶,能催化多种底物蛋白质酪氨酸残基磷酸化,在细胞生长、增殖、分化中具有重要作用。蛋白酪氨酸激酶根据其是否具有细胞膜受体将其分成非受体型(Nonreceptor Tyrosine Kinases,NPTKs)和膜受体型(Receptor Tyrosine Kinases, RTKs)。NPTKs的主要以src基因产物为代表,此外还有Yes、Fyn、Lck、Fgr、Lyn、Fps/Fes及Ab1等;RTKs主要有表皮生长因子受体(EGFR)家族、胰岛素受体家族、PDGF/MCSF/SCF受体家族以及成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族等。近年来发现PTKs的功能的失调会引起细胞增值功能的混乱,与肿瘤的发生发展有着密切的联系。所以,寻找蛋白酪氨酸激酶抑制剂已经成为肿瘤治疗的一条值得探索的途径。
　　近些年,已经有多个酪氨酸激酶抑制剂上市或者进入临床研究。其中已经上市的索拉菲尼是由Bayer公司与美国Onyx公司合作研发,2005年获美国FDA批准,是首个多靶点酪氨酸激酶抑制剂,靶向作用于肿瘤细胞以及肿瘤血管内的酪氨酸激酶受体以及蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶受体。目前索拉菲尼被批准用于治疗晚肾细胞癌和肝癌,但是其昂贵的价格限制了它的推广使用。
　　为了得到具有自主知识产权且价格适中的酪氨酸激酶抑制剂,以索拉菲尼为先导化合物,通过构效关系的研究和文献调研,根据电子等排原理和拼合原理,设计并合成了一系列的化合物。将索拉菲尼末端的吡啶环设计成喹啉环,保留酰胺的同时将其设计成内酰胺并增加两个甲基以增加其电负性;同时引入卤素基团,以期增加其疏水性和生物活性;索拉菲尼其生物活性的关键在于其脲基,在脲基的基础上,增加一个羰基和三角环结构,以期能增加其形成氢键和深入结合位点的能力,从而提高其竞争抑制能力。
　　基于以上的设计,一共合成了12个目标化合物并用人肝癌细胞系Hep G2对目标化合物进行体外活性评价。评价结果显示,这12个化合物都表现出一定的对人肝癌细胞系Hep G2的生长抑制作用,其中9、10、11、12的生物活性接近索拉菲尼的水平。

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1.引言

1.1癌症的危害及现有的治疗方式

1.2酪氨酸激酶-抗肿瘤的热门靶点

1.3蛋白酪氨酸抑制剂的研究现状

2.目标化合物的设计合成与合成路线

2.1蛋白酪氨酸激酶抑制剂的作用机制

2.2 先导化合物索拉菲尼的作用机理

2.3 目标化合物的合成路线

3.目标化合物的合成实验

3.1仪器和试剂

3.2重要中间体的合成

3.3 目标化合物的合成

4.初步体外活性评价

4.1 MTT法

4.2 材料和试剂

4.3 方法和结果

5 结果与讨论

5.1 合成方法的研究

5.2 活性结果分析

参考文献

附图 目标化合物的氢谱

文献综述

个 人 简 介

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