小分子c-Met激酶抑制剂丙二酰胺类及脲类关键中间体的合成

摘要

近年来人类健康一直深受多种疾病的威胁,其中肿瘤威胁较大,其治疗一直都是世界性的大难题。目前现有抗肿瘤药物大都是细胞毒类药物,该药物存在毒性大、易产生耐药性等缺点。但随着分子生物学的发展,抗肿瘤药物的研究已经由传统的随机筛选过渡到合理的根据作用机制而靶向于特异细胞功能异常的药物研究。
　　蛋白酪氨酸激酶(Protein tyrosine kinase,PTK)在多种疾病,特别是肿瘤发生发展过程中起重要作用。在各种受体酪氨酸激酶中,肝细胞生长因子受体(c‐Met)对促进细胞生长、降低细胞凋亡、改变细胞骨架功能、增加转移和其它生物学改变起关键作用。靶向于HGF/c‐Met通路可改善依赖c‐Met的肿瘤的治疗。
　　在研究以HGF/c‐Met信号通路为靶点的抗肿瘤药物过程中,小分子c‐Met激酶抑制剂的研究起步较晚,但随着c‐Met晶体结构的公开,越来越多的小分子c‐Met激酶抑制剂被开发,根据这些化合物的结构特点,可知有效的c‐Met激酶抑制剂至少应包含1个六元疏水的芳香环,同时六元环上必须有1个氨基,其与相隔2个化学键范围内的1个氢键受体一起提供2个氢键作用位点。
　　本文主要研究结果如下:
　　1、合成了2个关键中间体,分别为N‐(3‐氟‐4‐羟基苯基)‐N‐(4‐氟苯基)环丙烷‐1,1‐二甲酰胺和N‐(3‐氟‐4‐羟基苯基)‐2‐氧代‐3‐苯基咪唑烷‐1‐甲酰胺,二者包含丙二酰胺类及脲类结构并且脲末端连接含氟取代的苄基或苯基,根据小分子c‐Met激酶抑制剂构效关系规律,此类结构有助于小分子c‐Met激酶抑制剂的活性提高。另外合成了化合物5‐羟基‐4‐甲氧基‐2‐硝基苯甲醛、2‐羟基‐5‐硝基苯甲醛,将二者分别与上述二中间体连接,可合成新的小分子c‐Met激酶抑制剂。
　　2、对1‐[(4‐氟苯基)氨基甲酰基]环丙烷羧酸进行酰胺化,合成小分子c‐Met激酶抑制剂类似物N‐(4‐氟苯基)‐N‐(4‐苯氧基苯基)环丙烷‐1,1‐二甲酰胺,为进一步优化小分子c‐Met激酶抑制剂的设计与合成奠定了基础。

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第一章绪论

1.1蛋白酪氨酸激酶

1.2 HGF以及c‐Met的抗肿瘤药物研究

1.3小分子c‐Met激酶抑制剂的合成研究

第二章小分子c‐Met激酶抑制剂丙二酰胺类及脲类关键中间体的合成

2.1小分子c-Met激酶抑制剂合成关键中间体的选定

2.2 小分子c-Met激酶抑制剂合成关键中间体的合成方法研究

2.3 实验部分

2.4 本章小结

第三章 N‐（4‐氟苯基）‐N‐（4‐苯氧基苯基）环丙烷‐1,1

3.1 前言

3.2实验部分

3.3本章小结

第四章 结语与讨论

参考文献

附图

附录

致谢

综述