儿童急性淋巴细胞白血病并发中枢神经系统白血病的临床研究

摘要

研究背景：　　急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）是儿童最常见的恶性血液肿瘤，也是目前疗效最好、治愈率最高的恶性肿瘤疾病之一。然而随着儿童ALL缓解率提高以及生存期显著延长的同时，白血病细胞通过血-脑屏障侵犯中枢神经系统(central nervous system，CNS)导致中枢神经系统白血病（central nervous system leukemia，CNSL）的发生率也相应增加。患儿一旦发生 CNSL，其治疗难度显著增加且预后不良，CNSL日益成为彻底治愈儿童白血病的最大障碍之一。如何对CNSL的准确分层诊断、精确危险度评估及针对性防治，成为现代儿童白血病综合治疗体系中的极其重要组成部分。　　腰椎穿刺（lumbar puncture，LP）是临床上患儿进行CNSL的诊断、预防及治疗的常用操作方法，但在穿刺过程中由于各种原因可能会引起医源性损伤导致创伤性腰椎穿刺（traumatic lumbar puncture，TLP）的发生。目前关于影响TLP发生的危险因素以及TLP是否会引起CNSL的发生并最终影响患儿的生存率的研究论点仍有争议。　　综上，本研究通过对我院儿科2010年1月～2014年12月收治的新发初诊ALL患者的临床资料进行回顾性分析，对儿童 CNSL的早前诊断、预防和治疗的进一步研究提供临床依据。　　目的：　　探讨儿童ALL并发CNSL患者的临床特征、易导致CNSL发生的因素及其患儿预后情况，并研究导致诊断性 LP损伤发生的相关因素、预测 TLP发生的临界 PLT值及LP损伤患儿的预后情况。　　方法：　　通过收集在我院儿科2010年1月-2014年12月规范性诊治的106例ALL患者的临床资料进行回顾性分析研究。　　1.采用卡方检验或 Fisher确切概率法分析年龄、初诊外周血白细胞（white blood cell，WBC）计数、CNS2分型、ALL临床危险度分型、免疫学分型、LP损伤等因素与发生CNSL之间的关系。　　2.依据初诊脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）细胞形态学检查将ALL患者分为4种类型，分别为CNS1、CNS2、CNS3、TLP，采用卡方检验或Fisher确切概率法分析易导致初诊时 TLP发生的因素及构建受试者工作特征曲线（ receiver operating characteristic curve，ROC曲线）以预测TLP发生的临界PLT值，并分别采用 Kaplan-Meier法、log-rank检验估计患儿的无事件生存率（ event-free survival，EFS）和比较其4种类型患儿的EFS是否有差异。　　结果：　　1.106例ALL患者共复发12例，总复发率为11.3％，孤立性骨髓复发6例，孤立性CNS复发3例，骨髓合并CNS复发2例，孤立性睾丸复发1例。其中10例患者发生CNSL，发生率占总ALL患者的9.4%，平均年龄为71.4±15.6月，最小为6月7天，最大为13岁；其中5例初诊时即伴有CNS浸润，另外5例在治疗过程中出现CNS复发；有3例患者出现多次CNS复发，2例合并骨髓复发。随访的10例CNSL患者中，4例仍在维持化疗中，2例已停药在随访中，3例死亡，1例放弃治疗后失访。　　2.发生CNSL的患儿其年龄、性别与未发生者相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。CNS2、TLP两种分型分别与CNS-1分型的患者相比，CNSL发生率的差异无统计学意义（P＞0.05）。ALL临床危险度分型、免疫分型、初诊外周血WBC数与CNSL发生率之间的关系：高危型ALL患者CNSL发生率高于低中危型，差异有统计学意义（P＜0.05）；T-ALL患者CNSL发生率高于B-ALL，差异有统计学意义（P＜0.05）；初诊外周血WBC≥50×109/L的ALL患儿CNSL发生率高于WBC＜50×109/L的ALL患者，高白细胞（≥100×109/L）血症的ALL患儿CNSL发生率高于WBC＜100×109/L的ALL患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。　　3.发生TLP的患儿的年龄、性别、外周血WBC均值与未发生者相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。85例无创伤性腰椎穿刺（atraumatic lumbar puncture， ATLP）的患者PLT均值为（72.50±69.53）×109/L，21例发生TLP的患者PLT均值为（31.10±19.82）×109/L，差异有统计学意义（P＜0.05）。以PLT作为TLP是否发生的变量绘制ROC曲线，得出ROC曲线下面积约为0.75（95%可信区间：0.64-0.86， P＜0.05），当PLT为34×109/L时，其灵敏度为76%，特异性为66%。　　4.随访106例患儿，平均随访时间为37.06±19.90月（1～72个月）。CNS1、CNS2、CNS3、TLP4种类型在106例患者中分别占69例（65.1%）、11例（10.4%）、5例（4.7%）、21例（19.8%）。随访的106例ALL患者的5年EFS为73.6%±5.7%。CNS1、CNS2、CNS3、TLP四种分型患者3年EFS分别为82.8%±4.8%、90.9±8.7%、60.0%±21.9%、74.7%±9.9%。CNS1分型患者的生存率与CNS3分型相比，差异有统计学意义（P＜0.05）。　　结论：　　1.106例ALL患者共复发12例，骨髓、CNS、睾丸3种部位均有复发。本组研究中CNSL的发生率为9.4%，在ALL初诊时和化疗过程中均有患者发生CNSL，其中3例患者多次出现CNS复发，2例伴随骨髓复发。随访的10例CNSL患儿总体预后不佳。　　2. ALL危险度分型为高危、免疫分型为T细胞、初诊外周血WBC≥50×109/L或WBC≥100×109/L的患者CNSL发生率高。　　3.诊断性LP时，PLT低于34×109/L更容易发生TLP，患儿LP前PLT需大于34×109/L，以尽量避免LP损伤的发生。　　4.本组结果提示TLP、CNS2两种分型并未增加CNSL的发生率，也未降低患儿的生存率。CNS3分型即CNSL患者的生存率显著低于CNS1分型患者，预示着ALL患儿初诊时就伴有CNS浸润是患儿一个预后不良的因素。

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缩略语表

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前言

文献回顾

1. CNSL的病理及发病机制

2. 临床表现

3 CNSL的诊断方法、诊断标准和分级

4 CNSL发生的危险因素

5 CNSL的预防与治疗

第一部分 中枢神经系统白血病患者的临床特征及相关影响因素分析

1 研究对象

2 材料和方法

3 结果

4 讨论

第二部分 腰椎穿刺损伤对CNSL的发生及预后的影响

1 研究对象

2 统计学方法

3 结果

4 讨论

小结

参考文献

个人简历和研究成果

致谢