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2018ASH北京传达会

2018ASH北京传达会

  • 召开年：2018
  • 召开地：北京
  • 出版时间： 2018-01-27

主办单位：中华医学会北京医学会

会议文集：2018ASH北京传达会论文集

会议论文

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  • 摘要：目前,微小残留病变(MRD)被公认为是急性淋巴细胞白血病(ALL)最有效的独立预后预测因素.MRD的检测手段主要分为细胞生物学和分子生物学两种,其灵敏度与特异度随着检测时间点的不同而变化.因此,了解每种检测方法的原理和局限对于正确解释MRD结果至关重要.鉴于其有效的预后预测能力,MRD在临床上广泛用于初治ALL的分层及疗效评估.不仅如此,MRD能够在维持治疗中监测疾病的复发,为复发患者的早期干预提供了依据.与分子生物学预后标志的联合应用有望进一步优化ALL患者的分层治疗.
  • 摘要：费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)的治疗证明了靶向药物能够克服传统治疗耐药并改善预后.酪氨酸激酶抑制剂的应用显著改善了疗效,不仅促使更多患者进入异基因造血干细胞移植(allo-HCT),同时在不适合移植的患者中,使一部分人联合化疗获得持续PFS.运用高敏感度的MRD检测手段能够尽早筛选出高复发风险人群及需要尽早接受allo-HCT的患者.针对耐药突变靶点的强效TKIs的问世,使得减低强度化疗成为可能.然而研究表明,单独使用TKIs而不联合高强度化疗或allo-HCT并不能使多数患者获得长期缓解.新药与TKIs的联合在未来或许能够使Ph+ALL同急性早幼粒细胞白血病(APL)一样,减弱对高强度化疗及allo-HCT的依赖.
  • 摘要：高强度化疗在成年ALL的治疗中常伴有较高治疗相关毒性及较低的总生存,因此相比于儿童,高强度化疗在成人ALL人群中疗效欠佳.近几年来,一系列新型疗法(免疫治疗及靶向治疗)在复发难治性患者中显示出较传统治疗模式更好的效果.不仅如此,药物基因组学(pharmacogenomics)对用药的个体化监测及MRD为基础的个体化治疗为进一步降低治疗相关毒性提供了可能.一线治疗策略的个体化、分子生物学诊断的标准化有望进一步提高成人ALL患者的疗效及生存.
  • 摘要：近年来,人们已经绘制出急性髓细胞白血病(AML)的分子结构框架图,现在已经对关键性基因的决定因素、主要基因的相互作用以及这些突变发生的大概顺序有了更清晰地理解.下一步迫在眉睫的挑战是如何应用近期关于基因组学的发现定义疾病的生物学特征,以及如何依据分子标记为患者量身定做治疗方案.
  • 摘要：化疗诱导缓解一直是急性髓系白血病(AML)的一线治疗.然而,强化治疗对脆弱患者的相关毒性,以及对继发性或具有预后不良核型的耐药的AML有较高的失败率限制了其应用.老年AML中脆弱和耐药的患者更多.近年来,对去甲基化药物地西他滨和阿扎胞苷这些针对表观遗传学异常的治疗有了深入的探索.在新诊断老年AML患者中进行了两个关键的研究,其结果挑战了强化化疗在高危人群中作为一线治疗方案的地位.在这里,回顾了老年AML患者的强化化疗及去甲基化药物治疗的研究结果,讨论如何结合患者和疾病的特色来制定治疗方案,同时,强调在这个人群中使用横断面研究进行比较的方法学局限性.
  • 摘要：2017年急性髓系白血病(AML)的药物治疗经历了很大的变化.这是由于美国食品药品管理局批准了多种新型靶向药物(midostaurin,enasidenib和gemtuzumab ozogamicin).随着最近新型柔红霉素/阿糖胞苷脂质体(CPX-351/Vyxeos)被批准,AML重组的标准治疗正在迅速改变.本综述关注已经批准的药物和正在试验中的有前景的新药,并重点关注靶向治疗中有争议的领域.
  • 摘要：近年来基因组学技术的进展不仅发现了新的体细胞突变,而且使更深入地了解到克隆的多样性.这些发现不仅改变了对骨髓衰竭疾病发生机制的理解,还改变了诊疗策略.基因组学的临床应用包括优化现有预后模式,对治疗的敏感性和耐药性的预测,靶向治疗的概念化和选择性应用.除此之外,基因组学技术揭示了复杂的多层克隆构架,并用之解释白血病发生和干细胞生物学.除了典型的骨髓增生异常综合征(MDS),各种克隆性突变在再障(AA)和阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)疾病过程中的发现,形成了一种新的致病理念,并且将再障和克隆性合并症建立了新的联系.将源突变和亚克隆突变,线性和分支克隆演变,以及个体化突变(扩展的,持续的,消失的)区分开来,能更好地预测它们对个体的生物学影响.作为克隆性标志,突变可以用于监测干细胞在生理性衰老、疾病过程、白血病演变中发生的克隆动态变化.
  • 摘要：衰老的造血系统发生一系列的巨变,包括红细胞和淋巴细胞生成减少,导致髓系细胞的产生相对增加.越来越多的证据表明,产生这些变化的原因是细胞内外因素构成的选择性压力引起造血干细胞池内的克隆漂移,致使具有与造血干细胞(HSC)衰老相关功能特点的主要HSC克隆形成.近年来对老年人群克隆造血的研究提示,携带克隆造血的人群罹患恶性血液病的风险增加,同时造血衰老和获得性骨髓衰竭疾病(BMF),如骨髓增生异常综合征(MDS),有很多相似之处.因而,以下问题具有重要的意义:造血衰老和MDS的关系,调节HSC衰老的因素,MDS的发生是否需要克隆造血,衰老是否必然引起BMF.本文对以上问题目前的进展和可能存在的关系进行综述.
  • 摘要：小亚基相关核糖体蛋白RPS19的编码基因突变导致RPS19单倍体剂量不足,是一种核糖体蛋白基因缺陷所导致的少见遗传性骨髓衰竭综合征(Diamond-Blackfan贫血,DBA).其他遗传性以及获得性的核糖体蛋白(RPs)缺陷也陆续被发现,并成为一类新型疾病的基础,称为核糖体病.获得性RPS14单倍体剂量不足已经被发统是5q-骨髓增生异常综合征骨髓衰竭的病因.RPs高低表达也与一些恶性肿瘤相关.这篇综述将描述一些已被发现的与实体瘤及白血病相关的体细胞核糖体疾病,并对一些癌症进行综述,这些癌症中高低表达这类蛋白与预后相关.
  • 摘要：遗传性骨髓衰竭综合征(IBMFSs)患者经典表现为特殊模式的细胞减少,伴有先天性异常和/或身体特征,往往在患者幼年时可被识别.然而,随着基因组测序的应用和对细微表现临床认识的提高,对儿童和成人IBMFS的诊断较前明显的增多,例如早期发病的骨髓增生异常综合征(MDS).由于具有IBMFS的再生障碍性贫血、急性髓细胞白血病和MDS患者与散发病例的治疗需求和临床结果是截然不同的,而且IBMFs患者同时合并非血液系统疾病,因此血液学者非常有必要去了解如何筛查这些目前已知的IBMFs.这篇综述向临床血液学者展示了面对疑诊IBMFs患者,如何应用不同的诊断手段去筛查,从体格检查到实验室筛检和基因组检测,来诊断最常见的IBMFSs:Fanconi贫血、端粒生物异常、Diamond-Blackfan贫血、GATA缺乏综合征、Schwachman-Diamond综合征和严重的先天性中性粒细胞减少症.
  • 摘要：遗传性骨髓衰竭综合征患者通常在出现严重骨髓衰竭、骨髓增生异常综合征或急性骨髓性白血病等血液系统并发症时被确诊.他们通常具有特异性出生缺陷或其他的身体异常,提示为一种综合征,对特定基因的测序或二代测序可以确定或证实这种特殊的综合征.四种最常见的综合征是:范科尼贫血、先天性角化不良、Diamond Blackfan贫血和Shwanchman Diamond综合征.本文讨论了随着这些综合征患者年龄增长出现的主要并发症,以及造血干细胞移植后的其他晚期效应.最常见的并发症是输血患者发生的铁过载,以及发生于未移植患者的综合征特异性恶性肿瘤,这种情况可能在早期发生,并且在接受移植患者中具有更高的风险.
  • 摘要：尽管目前移植技术取得了显著进展,添加了可供选择的造血干细胞来源,但是许多遗传性骨髓衰竭综合征患者仍然不能接受移植.此外,有效的测序组合可以识别表现不明显的患者,已经显著改善了的诊断.雄激素是先天性角化不良和范科尼贫血中针对骨髓衰竭的主要非移植治疗,反应率达80％.达那唑和康复龙更常用,但男性化和肝脏毒性是其主要的不良事件.Diamond-Blackfan贫血通常是采用糖皮质激素治疗,毒性有限,但大多数患者最终会耐药.生长因子在遗传性病例中仍有一定的作用,特别粒细胞集(蕾)刺激因子在先天性中性粒细胞减少患者中.新的治疗方法已经获批,TPO受体激动剂、亮氨酸、槲皮黄酮和和新的基因治疗方法在未来可能会使遗传性病例获益.
  • 摘要：慢性粒细胞白血病(CML)是靶向治疗成功的最好范例.今天,应用酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗的CML患者总体生存已经接近于健康人群.目前的问题是:如何更长远地去改善CML患者的临床结果?一些临床试验表明,一些患者Tkl治疗后获得持续的深度分子学反应可以尝试停药,并且没有证据表明他们一定会复发.一些长期的随访研究中,相当数量的患者达到无治疗缓解(TFR).未来,TFR应该被认定为评价临床试验成功的标准,尤其是要考虑患者的生存质量和经济层面的因素.因此,今后是该讨论治愈CML这个主题了.
  • 摘要：由于TKI的成功使用提高了CML患者的总生存期,CML患者的心血管事件应该受到重视.二代、三代TKII药物都会有心血管并发症,如达沙替尼引起胸膜/心包腔积液,尼洛替尼和普纳替尼引起血管闭塞症.目前,还缺乏有关药物毒性的机制、患者的危险因素以及使阻止和治疗心血管并发症的策略.然而,在CML患者的管理中,最佳的心血管不良事件风险评估应该被放在中心的位置.
  • 摘要：TKI不能清除CML白血病干细胞,是TKI停药后许多患者复发的根源.为避免复发,许多患者需要持续服用TKI.但受到药物毒性、致畸作用、经济负担的困扰.理解白血病干细胞对于TKI抵抗、改进治疗策略,从而使更多的患者能达到无治疗缓解,是目前CML研究中的热点.综述了患者TKI治疗期间CML白血病干细胞持续存在的机制和针对这些靶点的临床试验.
  • 摘要：癌症患者发生静脉血栓栓塞(VTE)的风险很高,而其中有大约一半为无症状性.无症状血栓事件的预后与症状性血栓事件基本类似,但这一人群VTE的复发率相对较高.在没有主要禁忌证的前提下,一般推荐对无症状的近端深静脉血栓,以及涉及多个亚段或更近端肺动脉的无症状肺栓塞,予以3～6个月的低分子量肝素治疗.至于是否需要将疗程延长至3～6个月以上,则需定期评估出血和再发VTE的风险,并结合患者本身的意愿,以此来根据个案的情况做出决定.不伴有深静脉血栓的无症状性、单一性、亚段性肺栓塞,其临床意义尚不确定.为防止出血风险,对这部分患者也可以考虑观察或缩短抗凝治疗时间.此外,初步证据表明,抗凝治疗可能有益于无症状远端深静脉血栓形成或内脏静脉血栓形成的癌症患者.
  • 摘要：对癌症相关静脉血栓栓塞患者给予抗凝治疗的最佳疗程尚不明确.由于没有优质的临床研究对VTE急性期3到6个月之后的持续抗凝治疗的有效性,安全性及成本效益进行评价,因此抗凝疗程也就没有真正循证的推荐意见.目前达成共识的指南意见是建议在定期评估风险受益的条件下对于活动期癌症或接受癌症治疗的患者进行持续的抗凝治疗.令人遗憾的是,由于癌症相关VTE急性期后六个月的流行病学数据非常有限.因此对于医生和患者来说,有效的去评估远期VTE的风险和治疗获益是很困难的.进一步的研究有必要对以下问题提供可靠的评估,包括:停止抗凝治疗后的VTE复发风险;持续抗凝带来的出血风险;病死率或全因死亡率;以及其他的癌症相关VTE的重要的生存事件.本文综述了有关抗凝治疗的真实世界的研究文献,分析了VTE复发和出血的风险和危险因素,以及患者对长期抗凝治疗的意愿,从而希望得出切实可行的癌症相关VTE抗凝治疗的策略.
  • 摘要：当前使用口服直接抗凝药物(Direct Oral anticoagulants,DOACs)预防和治疗癌症患者静脉血栓栓塞(VTE)的研究数据仍然不足.另外使用口服直接抗凝药物治疗VTE目前的经验非常有限,因此还无法得出明确的结论.然而,目前共有5项关于口服直接抗凝药物(DOACs)与服用维生素K拮抗剂(VKAs)治疗急性VTE患者的研究比较,这其中有数百名患者至少有一项活动期癌症,癌症病史或疾病过程中发生的癌症.Meta分析显示,与VKAs相比,DOACs至少具有类似的功效和安全性.目前一些调查一级预防和治疗癌症患者的研究正在进行之中,有些将很快完成.然而,可能需要进一步的试验,尤其是针对特别高危的VTE患者的预防.本文还包括对使用DOACs治疗癌症患者的个人意见.总之,目前可用的数据显示,DOACs治疗VTE可能是安全有效的,然而需要在专门设计的癌症患者试验中进一步证实.就预防而言,迄今为止,甚至极少有数据存在,因此在将DOACs用于一级预防之前,必须评估正在进行的研究结果.
  • 摘要：5％～10％的女性在妊娠期或产后立即会出现血小板减少.血小板计数减低通常没有特殊意义,但也可能提示着母亲出现了系统性或妊娠期疾病,这是可能危害胎儿的母体干预和治疗的潜在原因.本章主要介绍过去5到10年中对妊娠合并血小板减少症常见病因的理解和治疗的进展.近年来促血小板生成素受体激动剂、利妥昔单抗、霉酚酸酯用于免疫性血小板减少的治疗使更多正在接受治疗的女性患者开始考虑备孕,尽管这些药物对胎儿的危害仍不明确.目前本领域进展很快:子痫前期有了新的诊断标准,ADAMTS13活性检测用于制定血栓性血小板减少性紫癜的治疗方案,妊娠合并非典型溶血尿毒综合征抗补体治疗的安全性和有效性被证实,血栓性微血管病对随后妊娠的影响得到了阐明.本章的目的是根据妊娠时期、血小板减少的严重程度、相应的临床表现及实验室检查结果,帮助血液学顾问对妊娠合并血小板减少进行鉴别诊断,并且为困难的诊断和治疗决策提供指导.
  • 摘要：铁缺乏是妊娠期贫血最常见的原因,其患病率与营养和社会经济地位高度相关.口服铁剂是一线疗法,但通常病人耐受力差.使用静脉注射铁剂对于其治疗至关重要.在分娩前,多胎妊娠和重度子宫出血等危险因素增加了铁缺乏的发生率,应该早期诊断和治疗.统计显示,先天性铁缺乏的新生儿,即使通过后天补充,其认知和行为异常的发生年仍然显著增加,这就强调了妊娠期铁缺乏的诊断的重要性.为此,开发了一个提供营养和治疗信息的智能手机应用程序.另外,新的静脉注射铁剂以碳水化合物作为核心,它能够更紧密地结合铁元素,从而最大程度地减少不稳定游离铁的释放,在15到60分钟内,完全替代传统的静脉注射铁剂的作用,从而改进和简化护理.
  • 摘要：对于明确有血栓形成倾向或患有静脉血栓栓塞(VTE)的孕产妇,在妊娠或产后期间应何时让其接受低分子量肝素(LMWH)进行预防性治疗?解决这一问题的核心是精确地评估血栓和出血的风险,并根据这些信息指导临床上的决策.本文将从临床医生和患者的角度探讨风险阈值的概念,并为明确有血栓形成倾向或患有VTE的孕产妇提供产前和产后预防性使用低分子量肝素(LMWH)的指导.对在产程中预防性使用低分子量肝素的意见也进行了回顾.
  • 摘要：卵巢静脉血栓(OVT)是妊娠期和产后并发症，常表现为产后数周内的发热和下腹痛。0.01%一0.05%的分娩后会并发症状性产后OVT，剖宫产后更为常见。症状性OVT的并发症包括败血症，延伸到下腔静脉或左肾静脉的血栓，以及肺栓塞（后三者发生率之和为25%-30%）。无症状性OVT更常见，多为良性。阴道分娩后MRl扫描显示盆腔（髂和卵巢）静脉血栓发生率为30%；教大的妇科手术后非妊娠人群发生率为80%。一项对15例有危险因素的剖宫产后患者的研究发现，46%的患者有无症状盆腔静脉血栓，主要涉及髂静脉，1周的临床随访和6周后MRI复查均未发现症状性静脉血栓栓塞(VTE)进展或复发的证据（Marc Rodger等，217-7-6）。这些数据是基于对有各种血栓风险的无症状患者的MRI扫描结果得出的，与症状性产后OVT患者无直接可比性。考虑到OVT影像诊断技术和治疗的多样性，力图对妊娠或产后OVT诊断和治疗证据予以综述。
  • 摘要：中性粒细胞是人体循环血液中最常见的白细胞类型,也是固有免疫的重要组成部分.中性粒细胞减少症由一些先天性和获得性疾病引起,临床表现为细胞数目低于正常值分布.中性粒细胞减少症的临床表现是临床表现不明显、暂时的,或与慢性病相关,有或没有对生命产生威胁.作为一种遗传性的骨髓衰竭综合征,中性粒细胞减少症可能与髓系恶性肿瘤转化有关,因此遗传性骨髓衰竭综合征可能会到成年才被发现.单基因中性粒细胞减少症的类型越来越多并难以分辨,此外,更多关于免疫介导和药物相关原因的知识使得对中性粒细胞减少症的诊断和处理具有挑战性.通过对综合症的识别,并引入新一代测序,正在提高诊断的准确性、方便性及其临床治疗.此外,对单基因中性粒细胞减少症的鉴定有助于揭示粒细胞生成和骨髓恶性肿瘤发生的分子机制.
  • 摘要：本部分回顾了大颗粒淋巴细胞(LGL)白血病的诊断标准和发病机制.并特别关注LGL白血病和类风湿性关节炎的重叠综合征(Felty综合征).针对这些疾病所致中性粒细胞减少症机制的目前现状做了讨论.最后,将治疗指征和治疗建议进行了概述.学习目标回顾诊断,发病机制以及LGL白血病治疗理解LGL白血病和类风湿关节炎所致中性粒细胞减少的潜在机制历史上关于大颗粒淋巴细胞(LGL)白血病研究的问题在于存在不同的诊断标准和随访时间,部分原因是因为它是一种罕见的疾病.基于人口学的研究,报告了在荷兰和美国总的年龄矫正后发病率分别为0.72人/百万人/年、0.2人/百万人/年[1,2].在这里展现总结性的、当前的理解,并在最近的多中心研究中提供给读者更多详细的分析[3,4].最终,每个病人都需要个体化管理,因为这种疾病仍然是一种没有确定治疗方法的慢性病.
  • 摘要：非化疗药物治疗所致的特发性中性粒细胞减少症(idiosyncratic drug-induced neutropenia IDIN)发生率虽极低,但是却能对易感个体造成潜在致命性的危险,人群发生率大约为2.4-15.4例/100万.易感患者一旦接触某种药物后,即将在未来几周甚至几个月内,经历典型的粒细胞逐渐减少的过程,并且死亡率高达5％.与IDIN发生关系密切的药物包括:安乃近、氯氮平、(柳)氮磺胺吡啶、甲硫咪唑卡比马唑、阿莫西林、磺胺甲基异恶唑、盐酸噻氯匹定和缬更昔洛韦.IDIN疾病特异,相关老鼠模型的缺乏、临床诊断水平低下和疾病整体发生率低均增加了阐释该疾病发生发展的可能机制的难度.其中,免疫介导IDIN的发病机制认为:药物作为半抗原与特异性抗体或药物诱导的自身抗体结合导致中性粒细胞被破坏,但对此仍缺乏强有力的解释.由于检测方法复杂和灵敏度低,临床上很少开展检查药物特异性抗体的相关检查技术.但可以通过对原型药物研究转换到对活性药物代谢产物的研究中去,以提高检测水平.IDIN患者常因中性粒细胞急剧下降甚至达到粒缺水平(0.5×109/L),而出现发热、寒战、咽痛、肌肉和关节疼痛的临床症状.临床诊断虽然困难,但是早期识别治疗能大大降低死亡率.未来通过对活性药物代谢机制的研究,药物与基因间的关系和IDIN动物模型的开发进展的研究将加深对IDIN的认识.
  • 摘要：近年来,已有多种新药被批准用于治疗多发性骨髓瘤.这些新药比传统化疗药物有着更好的疗效和更低的毒性.2014年,IMWG修订了多发性骨髓瘤的诊断标准,新标准的目标在于识别出尚未出现脏器并发症的早期需要治疗的多发性骨髓瘤患者.先前被归类为高危冒烟型骨髓瘤患者被重新定义为多发性骨髓瘤.在此背景下,提出“冒烟型骨髓瘤患者的最优化的临床处理”这一问题是十分合理的.何时开始治疗?患者临床进程的不同是否提示在现有的冒烟型多发性骨髓瘤分类下仍有不同的亚组存在?如何推动冒烟型骨髓瘤的研究?本文回顾并剖析了冒烟型骨髓瘤的临床特征、基础生物学以及早期治疗试验的数据和模型.强调了文献中的假设、事实及差距.如题所述,本文的主题为:在不久的将来,是否应当治疗冒烟型多发性骨髓瘤。
  • 摘要：多发性骨髓瘤有效治疗手段的增加及能带来更深度缓解的联合治疗更为广泛的使用促使需要重新去思考骨髓瘤的治疗目标.随着新的治疗对策和诊断方法的出现,获得微小残留病(MRD)阴性状态变得越来越重要,一些人甚至认为这应该成为MM治疗的主要终点.MRD水平是一种连续变量而不是绝对变量,适合移植和不适合移植患者的研究都证实MRD水平是无进展生存和总生存期的预测指标.MRD水平每下降一个log,生存期提高约1年.最常用来评估MRD状态的方法包括流式细胞术和克隆检测,二代测序技术检测的灵敏度可达到10-3～10-6.评估MRD的时机取决于治疗方法以及骨髓瘤自身的分子学及细胞遗传学特征.MRD阴性水平和微环境因素都是重要的预后因素,包括正常浆细胞的重建以及免疫组库的正常化.随着靶向抗体治疗和免疫治疗的进步,相当一部分患者都能获得稳定的MRD状态,这也使得治愈骨髓瘤成为可能.
  • 摘要：比传统化疗更低毒性的抗多发性骨髓瘤(MM)新药的开发使得比较固定周期化疗和持续治疗成为可能.在移植候选者中,硼替佐米或以硼替佐米为基础的巩固化疗方案对细胞遗传学标危患者有着明显的PFS获益,而高危患者也能部分获益.自体造血干细胞移植(ASCT)后的来那度胺维持持续治疗也有着明显的生存获益.在非移植候选者中,与马法兰-泼尼松-沙利度胺的固定周期化疗相比,来那度胺/地塞米松持续治疗也提高了生存.一些研究也支持在老年患者长期治疗的理论,但大部分研究结果仅显示出PFS的获益.具有不良预后因素的年轻患者更愿意接受长期治疗,随着年龄的增加和健康状况的下降,接受长期治疗的意愿及生存获益都会下降,使得固定周期化疗成为老年虚弱患者的一个合适的选择.
  • 摘要：究竟应该如何处理浅静脉血栓形成(SVT)目前仍存有诸多争议.既往SVT长期被认为是一种良性自限性疾病,但近期研究显示SVT患者同样存在不容忽视的复发或进展为深静脉血栓以及肺栓塞的风险.虽然目前指南推荐使用低分子量肝素或磺达肝癸钠,但一些调查研究的结果显示,事实上大多数SVT患者都仅给予了包括弹力袜、非甾体类抗炎药、外用肝素凝胶以及手术治疗等在内的非抗凝治疗.近期发表的数项观察性和干预性研究结果,为不同血栓栓塞并发症风险的SVT患者选择最佳治疗方案提供了更多的依据.本综述对现有证据进行了总结,以期指导临床决策的实践.
  • 摘要：经超声检查发现,孤立性远端深静脉血栓形成(DVT),即小腿深静脉血栓形成,约占所有下肢DVT的50％,临床较为常见.孤立性小腿DVT与近端DVT和肺栓塞不同,对后者的研究已非常深入并达成治疗规范,而对于前者其最佳处理方案仍知之甚少.近期登记组研究和非随机研究的数据显示,大多数的远端DVT即使不予治疗,也很少发生近端延伸且预后良好.在这些研究结果的影响下,近期的国际指南推荐在低危的远端DVT患者可考虑给予超声随访监测而不予抗凝治疗.然而,目前仍缺少来自随机研究的强有力证据.迄今为止仅有五个随机试验对小腿DVT是否需给予抗凝治疗进行了评估,其中多数研究为开放性设计且存在方法学的局限性.仅有的一项纳入低危患者(无肿瘤或静脉血栓栓塞症病史的门诊患者)的随机安慰剂对照研究也存在统计学效能不足的缺陷.即使如此,该研究结果证实在低危的症状性小腿DVT患者抗凝活疗并不优于安慰剂且出血风险显著增加.目前仍亟需更多的随机研究来指导高危患者(住院患者、合并肿瘤或VTE既往史)的最佳治疗方案、药物剂量以及疗程的选择.
  • 摘要：现今CT肺动脉造影(CTPA)的应用日趋广泛,显著提高了肺栓塞(PE)的诊断率.与此同时,急性PE的病死率持续下降而患者的死亡率并无显著变化.这提示更多的非重型PE患者被发现和诊断,而这些患者可能并不能受益于抗凝治疗.肺动脉亚段部位PE(subsegmental pulmonary embolism,SSPE)的诊断率提高亦可能与之相关.SSPE的临床意义尚不明确,而是否应给予抗凝治疗仍存有争议.有限的相关文献提示,一部分SSPE患者可能不需进行抗凝治疗.目前临床实践的指南建议对于未合并下肢静脉血栓的SSPE患者,应充分评估抗凝治疗的利弊并据此采取个体化治疗策略.亟需前瞻性临床研究的结果以指导该类患者的临床管理.
  • 摘要：白血病遗传易感性的临床表现各异,包括特定先天疾病的患者或早发型骨髓增生异常综合征(MDS),以及某些无明显临床问题直至发展为白血病的病人.白血病易感综合征是由常染色体显性、常染色体隐性或X连锁隐性遗传,或新发的涉及DNA修复、核糖体生物合成、端粒生物学、造血转录因子、抑癌因子及其它关键细胞过程的致病性变异所致.儿童和成人伴有血细胞减少、MDS、畸形,明显感染史、免疫缺陷、特定皮肤表现、淋巴水肿,对放化疗异常敏感,或者伴早发癌症家族史的急性白血病、肺纤维化或肺泡蛋白沉积症家族史的,需会面评估白血病易感综合征.遗传检测及其它诊断形式提高了对这类病人的鉴别能力,并且可以为他们和其家庭成员后续病情风险、癌症监测及治疗干预提供建议.白血病易感综合征患者可分为3组:与遗传性骨髓衰竭综合征相关的;未发展为白血病的MDS;有白血病患病风险的.尽管这篇综述的重点是儿童,但对临床医师来说,认识到癌症的遗传易感性可以出现在任何年龄包括老年人是非常重要的;遗传咨询是必须的,并强烈建议迅速转诊至相关综合征的专家.
  • 摘要：在过去五十年中,儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)的总体生存率大幅度提高,长期存活率可达到约90％.复发风险降低到如此程度,以致于治疗相关死亡率与复发相关死亡率已渐渐接近.治疗相关毒副作用也会导致化疗效果不理想(治疗延迟、剂量减少、剂量遗漏),可能增加复发的风险以及短期和长期的发病率,使越来越多生存患者的“治疗负担”有所增加.因此,减少儿童急性淋巴细胞白血病治疗中的毒副作用变得越来越重要.本文将从危险因素、发病机制、临床特点及急症管理等方面介绍ALL在初发与后续化疗期间可能发生的危及生命的并发症,包括白细胞淤滞症、肿瘤溶解综合征、感染、甲氨蝶呤脑病,血栓和胰腺炎等.本文也对消除这些毒性的策略进行了讨论.
  • 摘要：尽管目前的治疗方法已使大多数儿童和青少年急性淋巴细胞白血病(ALL)获得良好预后,但初诊患者的多药联合化疗方案可导致急性以及长期并发症,且复发患者的治疗方案强度大而效果欠佳.过去十年,为了确定疗效佳、毒性低、可与当前方案结合甚至替代的治疗方案,研究者们已经评估了数种非化疗治疗.在ALL中应用较多的新型非化疗治疗包括:酪氨酸激酶抑制剂在有潜在靶点的高危组患者中的应用;免疫治疗,易单克隆抗体、免疫毒素、T细胞双特异性抗体以及嵌合抗原受体T细胞.本文概述了近年来新治疗方案临床试验取得的结果.
  • 摘要：尽管近年来对弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的生物学有了深入了解,但同时期治疗方法的进展令人失望,但这并不是为了不去尝试.在2017年,不管对细胞起源和其他亚群的了解,R-CHOP方案(利妥昔单抗+环磷酰胺,多柔比星,长春新碱和泼尼松)仍然是治疗的“金标准”.传统上使用临床危险因素来调整我们的治疗方法,并且测试了化疗的强化程度,但没有取得什么成功.现在正处于一个根据个体肿瘤的分子表型测试治疗方法的时代.许多1/2期研究已经考虑将有针对性的药物添加到常规的R-CHOP中,并有一定的希望.3期研究结果现在开始出现.是否准备好调整我们的标准?是否已经进入DLBCL精准医学的时代?这个问题的答案是“还没有”.例外的可能是WHO分类中新定义的B细胞淋巴瘤类型,有MYC和BCL2和/或BCL6重排,所谓的双重打击和三重打击淋巴瘤.这些肿瘤已经从R-CHOP转向更强化的方案,然而,不是基于严格的前瞻性评估,而是回顾性的数据.本文将综述DLBCL的分子亚群、介入策略以及迄今为止这些干预措施的结果.
  • 摘要：一位60岁女性出现腹痛及腹胀,经腹部及盆腔计算机断层扫描后认为患有阑尾炎伴穿孔并急诊送进手术室.术中所见符合卵巢癌,并有卵巢、肠道及网膜的广泛转移,故进行了包括经腹全子宫切除术及双侧输卵管、卵巢切除术以减低瘤负荷.然而,最终病理显示免疫组化CD20、CD10、MYC、BCL2及BCL6阳性的中等大小的、不典型淋巴细胞浸润.荧光原位杂交检测发现MYC和BCL2易位,与高级别B细胞淋巴瘤伴随MYC和BCL2重排的诊断一致.根据现有研究结果,该患者最佳治疗方案是什么。
  • 摘要：原发纵膈B细胞淋巴瘤(PMBCL)被认为具有独特的临床病理学表现,该病主要发生于青少年及青年人,女性患者更为常见.尽管PMBCL被认为是弥漫大B细胞淋巴瘤的一个亚型,但其临床、形态学及生物学特征与结节硬化型霍奇金淋巴瘤(NSHL)有明显的重叠.在过去的几年里,二者相似的生物学特征已经在一些研究中被揭示,同时,纵膈灰区淋巴瘤,其特征介于PMBCL与NSHL之间,被认为具有独特的分子学特征.虽然对于青少年及青年人中新诊断的PMBCL的最佳治疗方案缺乏共识,但是避免纵膈放疗的治疗策略被多数人所青睐.在了解PMBCL的生物学特点及其与NSHL的密切关联方面取得进展,为研究新型治疗药物如免疫检查点抑制剂铺平了道路.其他的治疗策略,如过继性T细胞治疗及靶向性CD30也正在研究中.
  • 摘要：大多数套细胞淋巴瘤(MCL)患者呈现弥漫性淋巴结肿大,并从初期应用利妥昔单抗联合大剂量阿糖胞苷或者联合苯达莫司丁治疗中获益;但有些无结内表现的患者其临床过程或呈惰性、或者快速进展,则对治疗耐药;极少数患者呈现出爆发性病变,治疗困难,常累及中枢神经系统.一些能改善治疗指数的新药在保证生活质量的同时提高了疗效,但在治疗失败时也带来新的并发症.尽管这对治疗MCL的大夫们并非新鲜事,但对MCL内在的生物学及其预后意义不断增加的新认识,将有助于制定更加精确的治疗策略.
  • 摘要：经典型霍奇金淋巴瘤(cHL)是一个少见的B细胞来源恶性肿瘤,其恶性霍奇金和RS细胞(HRS)被大量但是不起作用的浸润炎症/免疫细胞包绕.这种令人惊异的现象提示恶性HRS细胞逃脱了免疫监控,肿瘤微环境中的免疫细胞对其生存和发育毫无作用.之前已经发现cHL存在免疫逃逸的遗传基础:几乎无一例外出现染色体9p24.1拷贝数改变,由此相应的PD-1配体基因位点,CD274/PD-L1和PDCD1LG2/PD-L2等的改变,以及这些配体拷贝数依赖性表达增加.HRS细胞表达PD-1配体被认为占用了肿瘤微环境中的PD-1受体阳性免疫效应细胞,从而诱导PD-1通路活化及相应的免疫逃逸.cHL中PD-1强化的遗传基础使这类肿瘤对PD-1阻滞特别有效.
  • 摘要：基于在复发和难治病例中极高的有效率,brentuximab vedotin和PD-1抑制剂,nivolumab和pembrolizumab已经迅速被纳入HL一线和二线治疗的临床研究.前期数据显示,brentuximab vedotin单药不足以治疗新诊断HL老年患者,但是,当与阿霉素、长春花碱和达卡巴嗪联合用于未经治疗的进展期患者时,可以适度减少复发率.在二线治疗中,brentuximab vedotin联合传统化疗或者PD-1抑制剂作为移植前挽救治疗时获得较高ORR和CR率,尽管还需要进一步随访以评估移植后预后是否也获得改善.尽管这些新药单独使用时耐受良好,但在组合方案中已经发生未曾预料到的毒性,特别是博来霉素和brentuximab vedotin联合使用时严重的肺毒性和常见的注射相关反应.也有关于PD-1抑制剂作为一线治疗的担忧,因为未接受过化疗的患者理论上容易出现常见且严重的免疫介导毒性.在这些担忧之外,这些新药具有改善患者预后的潜力,甚至于使向根治复发性HL近了一步.
  • 摘要：NLPHL是一种少见的淋巴瘤实体,发生率0.1～0.2/100000/年.与更为常见的cHL亚型相比,NLPHL具有独特的病理和临床特征.病理学上,疾病特征性淋巴细胞为主型细胞通常表达CD20而缺乏CD30.临床上,NLPHL通常具有相对惰性的疾病进程,患者通常在早期获得诊断.早期NLPHL预后良好,PFS和OS率在IF-RT单独治疗(Ⅰa期)或由两个疗程ABVD短期化疗后辅于IF-RT(非Ⅰa期的早期病例)的联合治疗后超过90％.相反,即使采用更为积极的6至8个疗程多药方案的一线治疗,诊断时为进展期的患者也具有复发趋势,可以仍然是NLPHL病理类型,也可以转变为侵袭性B细胞NHL.然而,即使多次复发的NLPHL,多数患者对挽救治疗也是有效的.挽救治疗可以从单药抗CD20单抗到高剂量化疗后辅于自体移植.疾病复发时的治疗选择应该基于多种不同因素,包括复发时的组织学、复发时间、复发时疾病范围以及以往治疗.由于NLPHL患者死亡多因为治疗相关晚期不良反应而不是淋巴瘤相关并发症,因此,优化治疗的危险-获益比以尽可能减轻毒性是本病临床研究的主要目标.
  • 摘要：慢性淋巴细胞白血病(CLL)的典型基因组携带约2000个分子病变.几乎没有突变发生的患者＞5％,而大量生物学和临床上未表征的基因突变比例较低.大约80％的CLL患者携带4种常见染色体改变中的至少1种,即缺失13q14,缺失11q22-23,缺失17p12和12三体.CLL基因组的研究已经翻译成可用于指导预后和治疗预测的分子生物学标志物.预后生物标志物不影响治疗选择,并且可以被整合到基于临床和生物学变量的预后评分中.分子预测生物标志物影响治疗选择,目前包括突变和/或TP53中断缺失和IGHV突变状态.基因突变和/或缺失导致的TP53缺失与化学免疫治疗失败可使用创新型药物治疗,包括依布替尼,idelalisib和venetoclax.IGHV基因的突变状态代表了预测性生物标志物,鉴定可能从化学免疫治疗中获益最多的患者.大多数当前CLL诊疗指南都推荐评估这些生物标志物.其他分子预测正在研究中,但是在临床实践中的应用还不成熟.
  • 摘要：慢慢性淋巴细胞白血病(CLL)是临床病程的异质性的疾病,有些病人惰性病程,患者多年不需要治疗,还有些病人从诊断时需要治疗,侵袭性进展,很快出现复发.改进的预测工具使对患者预后的预测越来越可靠.在存在CLL的某些遗传或临床特征的情况下,一些生物标记也允许选择更特异活性更高的治疗方法.在这些标志物中,TP53功能障碍,年龄,合并症的存在和免疫球蛋白重链可变区基因突变,或血清标志物如b2-微球蛋白在多项前瞻性试验中显示出独立的预后因素.在过去的十年中,已经有了多种新型的生物试剂.口服激酶抑制剂或Bcl-2拮抗剂的出现已经提供了可接受毒性的有效治疗选择.这篇文章总结了目前的可用治疗方案,并提出一种CLL一线治疗的综合分析.
  • 摘要：随着近期许多有效且耐受性好的新型药物(NAs)的获批,如伊布替尼、idelalisib、venetoclax和obinutuzumab,慢性淋巴细胞白血病患者的治疗较前有了更多选择.这些新型药物的上市是对患者来说是一个治疗上重大的进步,同时由于这些药物的上市导致如何序贯化学免疫治疗(CIT)以及新型药物治疗和新型药物之间的序贯治疗成为临床血液学家及肿瘤学家的重要挑战.在临床实践中,新型药物的序贯治疗既需要由每个患者的预后指标来决定,如FISH及免疫蛋白重链可变区域(IGHV)突变状态,也需要由患者的并发症及治疗的目标来决定.对于年老体弱且低风险的患者,单用新型药物疗法可能是今后几年的主要治疗方案.对于更年轻且更强壮的高危患者,如存在del(17p)或IGHV无突变的患者,联合治疗的疗效被证实可能优于单用新型药物治疗.目前有很多临床试验在评估不同的联合治疗的疗效,包括新药联合CD20单抗、不同新药相联合(联合或不联合CD20单抗和新药联合CIT.鉴于已经批准的NAs的极好的疗效,以及为了研发下一代NAs提供有用的数据,为CLL患者开发耐受性良好并疗效好的联合治疗方案是目前最实在的目标.
  • 摘要：一名70岁的复发/难治慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者,合并多种疾病有包括房颤(服用华法林抗凝)、肠易激综合征和慢性肾功能不全.两年前,他接受苯达莫司汀和利妥昔单抗治疗,取得部分缓解,目前疾病复发.本文了解最近FDA批准的三个用于治疗C比新药的毒性，学习如何根据新药物的安全性制定个体化治疗方案。
  • 摘要：滤泡性淋巴瘤是西半球最常见的惰性非霍奇金淋巴瘤.多个随机临床试验证实治疗中加入利妥昔单抗对FL的自然史产生了积极的影响,化疗联合利妥昔单抗,提高了总体生存率.但这种疾病异质性很强,不同个体生物学上和临床上有不同的表现,预后也有很大的差异.目前的研究集中在对患者进行精确的风险分层后有针对性的治疗.在过去的几年中,肿瘤分级、肿瘤负荷和FL国际预后指数已用于区分低风险和高风险患者.生物因素中关键的7个基因突变如(EZH2、ARID1A、MEF2B、EP300、FOX01、CREBBP和CARD11)与滤泡性淋巴瘤国际预后指标结合可帮助识别一线治疗效果不佳的高风险患者.最近已经证明对初始治疗的反应,PET的结果或患者的缓解持续时间,能够识别高风险人群.但仍有一些问题需要进一步研究,即如何更好的识别高危患者,针对靶向制剂的生物标志物的开发,降低FL转化风险的策略.
  • 摘要：Waldenstrom巨球蛋白血症(WM)是一种少见的淋巴瘤,在美国每年有1000至1500新发病例.WM患者的生存期在过去十年似乎有所延长,但复发是不可避免的.MYD88和CXCR4基因的重现性异常已开辟了新的研究途径,可以更深入的理解和治疗WM患者.这些进展为患者提供了新的治疗方法,关键是增加患者的缓解深度和缓解持续时间,同时降低毒性.本文回顾了WM患者的诊断及鉴别诊断、临床表现、病理和基因组特征;同时还讨论了在WM患者中,烷化剂、蛋白酶体抑制剂、单克隆抗体和Bruton酪氨酸激酶抑制剂的安全性和有效性数据.最后建议基于WM的遗传学改变进行治疗.未来WM的治疗充满希望,但应该注意到新型制剂的成本效益和长期毒性.
  • 摘要：脾边缘区淋巴瘤(SMZL)和淋巴结边缘区淋巴瘤(NMZL)是少见的惰性B细胞淋巴瘤.预后较好,中位生存期约10-15年,是否治疗通常取决于患者有无症状和肿瘤负荷.这两个疾病目前没有标准的治疗方法,治疗策略也在不断进展.基因组学避展使得对这2个疾病的临床研究不断发展,其中包括很多的突变如NOTCH、B细胞受体(BCR)、核因子kB(NF-kB)信号、染色质重塑和细胞骨架.新的治疗方法多靶向于信号通路,但针对这些少见亚型的特定的前瞻性研究较少,从而限制了结论的获得.针对B细胞信号的新型药物已经显示出了希望,包括依布替尼和copanlisib.二代口服免疫调节剂(IMiD)来那度胺与利妥昔单抗联合应用效果显著.其他可能的有希望的治疗选择还包括针对NF-kB、JAK/STAT、BCL2、NOTCH和Toll样受体信号通路,但效果还有待证实.分子分析目前是诊断、预后和治疗选择的基础,可以据此给患者提供特定的治疗方案.人们热切期待着有更有效的靶向治疗和预后生物标志物的开发,这将会明显改变SMZL和NMZL的自然病程.
  • 摘要：血管性血友病(Von Willebrand disease,VWD)是最常见的遗传性出血性疾病,但其诊断和治疗仍然具有挑战性.出血评估工具的开发与应用有助于改进患者疾病管理,如:区分哪些患者需要进一步评估;哪些患者需要治疗.血管性血友病因子(von Willebrand factor,VWF)活性的检测方式包括新的血小板结合实验(VWF:GPIbM)(该方法较瑞斯托霉素辅因子活性测定的变异性小)以及胶原结合实验(可以帮助深入理解VWF的不同功能).基因检测有助于鉴别可疑2型VWF亚型患者,但是通常对于诊断1型VWD帮助不大.本文总结了VWD的治疗进展,包括重组VWF的应用.尽管目前VWD诊疗取得了新的进展,未来仍需更多研究旨在改善疾病诊断、治疗与改善患者生活质量.
  • 摘要：过去几年,随着高通量测序(HTS)技术的引入,极大的提高了对遗传性血小板减少症(inherited thrombocytopenias,ITs)的了解.至今已经确定32个基因分子缺陷引起的共33种不同表型的IT;由于发统新的可致病基因,血小板减少的发病机制得到了更好的阐明.虽然IT的临床表现具有异质性,但出血一直被认为是困扰IT患者的主要临床问题.然而目前研究表明,一些最常见的IT患者,一生中面临比血小板减少本身更危险的其他疾患威胁.例如MYH9突变导致先天性巨血小板减少,并易发生肾功能衰竭、听力丧失和白内障;MPL和MECOM突变可导致先天性血小板减少症演变成为骨髓衰竭,而由RUNX1、ANKRD26和ETV6突变引起的血小板减少易发展为血液恶性肿瘤.为患者提供合适的治疗、随访和咨询,明确诊断至关重要.在这篇综述中,讨论了迄今为止确诊IT所使用的诊断技术,特别关注易感其他疾病IT的临床表现和诊断标准.阐述了IT当前可用的治疗选择.
  • 摘要：抗体介导的血小板破坏联合血小板生成受损引起的免疫性血小板减少症是血小板减少的常见原因.对于初发患者的治疗基于以下几个因素,包括中止出血,增加血小板计数,预防出血和诱导缓解.糖皮质激素作为目前标准一线疗法,虽然使大多数患者的血小板计数增加,但停用糖皮质激素治疗后复发率高.出于这个原因,可取的办法是强化一线治疗以取得良好的长期缓解率.本文主要关注成人特发性血小板减少性紫癜(ITP),适当时强调儿科数据及在儿科中的实践.本文主要目的是为初治ITP患者提出一线治疗策略,以提高缓解率,同时评估这些方法的风险和收益.
  • 摘要：骨髓增生异常综合征(MDS)在临床上是一种以造血功能受损、骨髓形态异常为特征的异质性疾病.MDS造血功能障碍的类型和严重程度高度变异,疾病进展的动力学很难预测.基因组研究显示MDS是典型的由多步骤的体细胞遗传过程所驱动,影响一组核心基因.尽管在克隆演变、共同突变联系、排他性的模式方面有固定的位置,不断发生的MDS驱动突变均促使优势克隆形成.此外,环境的影响,如暴露于细胞毒性化疗药物或种系易感性会影响疾病的发生和临床结果.这篇综述讨论了如何增加对MDS遗传学的理解,使目前的诊断精细化,进一步理解治疗相关MDS的发病机制,识别出比标准临床评估更常见的发展为MDS的种系易感性.
  • 摘要：较低危骨髓增生异常综合征(MDS),被定义为修订的国际预后积分系统(IPSS-R)≤3.5分,2018年关于它的治疗仍是一项富有挑战性的话题.尽管减少输血需求的选择在增加,但是支持治疗仍然是治疗的关键.非5q-患者为了摆脱红细胞输注依赖,只要内源性红细胞生成素水平＜500u/L(最好低于200u/L),促红细胞生成药物仍然是治疗的支柱.不适合促红细胞生成药物治疗或治疗有效不依赖输血后复发的实验性治疗策略包括免疫抑制、转化生长因子β抑制剂和来那度胺.在较低危MDS患者中以上这些治疗选择都有一定的疗效.5q-的患者可以从来那度胺的治疗中长期获益,而且有些患者即使停止药物治疗仍可能保持长时间的缓解.少数病例中,因严重血小板减少导致出血成为主要临床问题,血小板生成素受体激动剂可以减轻出血,增加血小板计数,但很少导致三系反应.使用这类药物应该谨慎,应该在确认骨髓原始细胞＜5％的患者中使用.异基因干细胞移植应该用于具有疾病转化的高危分子学因素和具有向较高危MDS转化征象的多线治疗失败的患者.
  • 摘要：在过去的十年中,较高危骨髓增生异常综合征(MDS)的治疗一直围绕着氮杂核苷(azanucleosides)阿扎胞苷和地西他滨,较低剂量被认为主要通过抑制DNA甲基转移酶和随后的DNA去甲基化而起作用.对于去甲基化药物治疗后复发或无效的患者,其结果令人沮丧,迫切需要具有潜在的改变这些疾病自然病史的新药和方法.异基因造血干细胞移植是唯一已知的潜在治愈MDS的方法,但其适用性受到患者高龄和伴随疾病的限制.现在,越来越多的新药进入MDS的临床研究,目的是进一步了解MDS致病的重要分子通路.本综述重点是评价治疗较高危MDS的新药,超越由美国食品和药物管理局批准的传统的去甲基化药物.
  • 摘要：对于骨髓增殖性肿瘤的病理机制的研究已经取得了实质性进展.10多年前JAK2基因突变的发现使MPN进入一个新的时代,不仅患者的诊断得到提高,并且衍生出JAK抑制剂的治疗.近年来钙网蛋白基因突变的发现使得进一步了解大多数骨髓增殖性肿瘤患者的骨髓过度增殖的生理基础.也开始了解体细胞突变的获得的过程和影响随后克隆扩增的因素,以及疾病出现的过程.基因组测序分析已经发现了大量的其他获得性突变,特别是在骨髓纤维化患者中,这些额外的基因突变具有一定的预后意义.我们的目标是整合遗传学,临床和实验室特征来确定有相似的疾病生物学特征和临床结局的患者,从而使目前或新的治疗方法更具有针对性.
  • 摘要：真性红细胞增多症(PV)和原发性血小板增多症(ET)是慢性骨髓增殖性肿瘤,其特征是并发血栓和出血,全身症状和由于血栓形成所致生存期缩短,以及进展为骨髓纤维化,并转化为急性白血病.本文中将回顾最近诊断标准的变化,风险分层的改善以及日常诊疗中的这类疾病“最先进的”流程.基于几个随机临床研究的结果,对于常规疗法和新药,干扰素α和JAK2抑制剂ruxolitinib的作用进行重点讨论.尽管有如上进展,目前仍缺乏降低发病率和死亡率,治愈MPN的方法,以及与控制治疗相关的毒性的方法.
  • 摘要：骨髓纤维化(MF)是一类异质性疾病,特征是脾大,全身症状,无效造血,和白血病转化风险.在过去的十年中,治疗选择出现了巨大的变化,也正在学习在疾病过程中如何及何时使用这些新药,单独应用或联合其他治疗.这些治疗能改善脾大,明显减轻疾病相关症状负荷,以及改善生存率.但这些治疗仍存在局限性.此外,对于MF的基因突变有更加深入了解后,复杂的预后算法和更多潜在治疗途径,都日益显现出来.本文中,将重点阐明2017和2018年的标准治疗和实验性治疗方案,并推测新的治疗方法即将成为日益复杂的治疗方案的一部分.
  • 摘要：多发性骨髓瘤是的血液系统第二大疾病.大剂量马法兰序贯自体干细胞移植(autologous hematopoietic cell transplantation,HDT/ASCT)治疗年轻患者,以及新药的应用与推广使无论年轻和老年MM患者的治疗理念均发生了极大改变.然而,未来研究的目标依旧是如何治愈MM.目前,适合移植与不适合移植患者的治疗目标是在保证患者的生活质量的前提下,通过达到最佳缓解深度以延长生存期.对于年轻患者,HDT/ASCT仍是标准治疗策略,并且新药的应用改善了其疗效,同时也提出了挑战.对于老年患者,既往的治疗选择曾局限于烷化剂,近年来,前期基于新药的治疗(蛋白酶体抑制剂,免疫调节剂),联合或不联合烷化剂的方案均显著改善了患者的预后.延长治疗有助于进一步改善年轻患者与老年患者的缓解质量与持续时间,然而最佳的治疗方案、合适的剂量、长期治疗持续时间等问题仍未确定.本文总结了初诊多发性骨髓瘤患者的治疗进展,并提出了目前亟待解决的问题,如:年轻患者最佳诱导方案、早期与晚期ASCT疗效比较,年轻患者的巩固和(或)维持治疗,不适合移植患者的最佳治疗方案的选择等问题.
  • 摘要：复发或复发/难治性多发性骨髓瘤患者的治疗需要仔细结合以往的疗效评估,与治疗相关的药物毒性,以及预后因素综合评估.大多数患者将接受先前已使用过的药物组合方案,包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂.医生的责任是选择恰当的开始治疗时机,并结合病人的意愿作出决定.方案的选择通常基于既往治疗疗效、使用过的药物、不良反应,患者的合并症以及预期的疗效和耐受性,可选择两药和三药联合方案.另外,新药如泊马度胺、卡非佐米和单克隆抗体将很快上市,更多的临床试验正在进行中.最后,晚期复发的患者需要考虑支持和姑息治疗.日益重要的是,综合考虑整个病程的治疗方案,并规范整合成系统治疗对病人至关重要.
  • 摘要：在过去十年中,多发性骨髓瘤因在治疗方面取得显著进展而使该病平均生存期明显提高.这归功于对疾病生物学更深入的认知,包括维持治疗在内的新的治疗方案的联合.然而,患者终将会对现有治疗出统耐药,迫切需要找到新的治疗方案.遗传异质性和克隆演化是发生耐药的基础,这不仅需要在初治时采用更有效的根治方案,还需要不同作用机制的新药.因此人们致力于探索新的疗法,例如针对特异靶点的小分子抑制剂、包括单克隆抗体和T细胞免疫治疗,以及表观遗传学方法.尽管其中许多药在进行初期临床试验,但呈现出的早期临床结果有较好前景.许多新药和已有的药物例如蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂合用安全且有效,同时也增加了骨髓瘤治疗方案的选择性.
  • 摘要：原发性和继发性中枢神经系统淋巴瘤是侵袭性的脑肿瘤,对分子发病机制以及有效治疗方面提出了巨大的挑战.在过去的10年中,抗CD20免疫治疗和强化巩固化疗的优化已经实现了生存率的明显提高.全外显子组测序、比较基因组杂交、转录组分析以及肿瘤微环境的检查(特别是在临床研究的背景下)的应用,为用于该疾病的新型靶向药物的路径开发和实施提供了思路.一系列遗传学证据强烈表明,原发性CNS淋巴瘤(PCNSLs)很可能主要依赖于NF-kB促生存信号,许多突变涉及B细胞受体通路,尤其是MYD88和CD79b.首批靶向PCNSL中NF-kB的研究已经完成并成功支持了NF-kB假说,但是同时还需要很多其他工作要做来延长大部分患者的生存期.首先需要研究介导耐药性的继发位生存通路.同样,进一步评估在CNS淋巴瘤肿瘤微环境中的免疫抑制机制是也很必要.促进抗肿瘤免疫应答的联合治疗前景显著.随着靶向药物的使用越来越多,还需要开发更灵敏的成像工具,不仅能更容易检测高侵袭性的脑肿瘤,还可能可通过界定分子表型的演变以协助精准治疗.
  • 摘要：原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤是恶性肿瘤的一个亚群,具有特定的特征,侵袭性强,与其他肿瘤负荷和组织学相似的淋巴瘤相比,疗效不尽人意.尽管对传统的化疗和放疗具有较高的敏感性,但缓解时间通常短暂.治疗效果受到多种因素的限制,包括这种恶性肿瘤的生物学和微环境以及血脑屏障的“保护性”效应,这限制了大多数药物避入CNS.存活的患者发生治疗相关毒性的风险较高,主要为神经毒性,如何平衡治疗强度与副作用的控制是目前较棘手的问题.随着接受治疗意愿的患者增加,近期的治疗进展和有效的国际合作在过去的二十年中显著改善了患者的预后.目前一线治疗包括高剂量甲氨蝶呤为基础的联合化疗.支持添加烷化剂和利妥昔单抗的证据越来越多,最近的一项随机试验表明,甲氨蝶呤,阿糖胞苷,噻替派和利妥昔单抗(MATRIX方案)的联合使用可显着提高患者总体生存率.全脑照射和高剂量化疗后行自体干细胞移植是对诱导化疗敏感患者的2种有效巩固策略.不同的治疗策略的疗效,如烷化的维持治疗,保守放疗和非清髓性巩固治疗正在进行大型随机试验的比较.随着对肿瘤的分子生物学特性更准确的了解,对于难治/复发患者的靶向治疗也逐渐进入临床试验,以将新药引入一线治疗.本文概述了这些治疗方案的优缺点以及接受不同方案治疗的适应证.
  • 摘要：随着利妥昔单抗的应用,弥漫大B细胞淋巴瘤患者的生存得到了显著的改善,但中枢神经系统复发仍然是目前持续存在的临床难题.部分临床研究评估了相关的临床危险因素,以图明确中枢神经系统复发的高危人群,从而进一步指导其中枢神经系统分期检查,并考虑相应预防策略.中枢神经系统国际预后指数(CNS-IPI)是一项稳定且可重复的风险模型,可以判断中枢神经系统复发高风险的患者,但其特异性仍有限.目前涌现了许多具有中枢神经系统复发预测价值的生物标志物的研究,这些生物标志物可以与临床风险模型整合起来,从而更有效地确定高危人群,并指导中枢神经系统预防策略.由于中枢神经系统脑实质病变是复发最主要部位,所以预防策略应包括血脑屏障穿透性强的药物,例如大剂量甲氨蝶呤.然而这一方案药物相关毒性突出,在老年患者中应用效果有限.许多全新的治疗策略在原发性中枢神经系统淋巴瘤的治疗中取得了令人鼓舞的结果,这也代表了在中枢神经系统预防中可能合理的治疗策略,并值得进一步探索.
  • 摘要：由于30多年来对F9和F8基因特征的深入了解,使得重组因子产品的开发和转基因技术治疗血友病成为可能.血友病基因治疗的进展曾在3次美国血液学会全体科学大会上予以公布,即1988年首次治愈大型动物的血友病模型,2011年首次在血友病患者中取得持续性载体来源的因子Ⅸ活性,以及2016年我们的试验结果报道载体来源的因子Ⅸ活性保持在轻度降低或正常水平.这一有临床意义的进展、加上众多正在进行的重组腺相关病毒(rAAV)介导的血友病转基因临床试验表明,以改变血友病治疗模式为目标的基因治疗有可能很快成为统实.尽管最近在研发几种治疗血友病的新药,但基因治疗因一次治疗就可能改善、甚至治愈疾病而具有独特价值.
  • 摘要：预防和治疗血友病出血需使血浆凝血因子活性超过指定的目标水平.多数情况下,血友病的治疗决定都或多或少地应用了药代动力学方法.个体间因子浓缩物药代动力学的巨大差异表明,依赖于因子浓缩液的平均药代动力学特征不能使个体治疗最佳化;例如,应该根据个体情况调整输注频率和特定的目标凝血因子活性水平.然而,临床治疗中很少把个体药代动力学资料作为常规来评估.人口药代动力学可以为精确和方便地描述凝血因子药代动力学特性、简化个体药代动力学分析和个性化给药提供选择.人口药代动力学考虑了患者间差异因素、减少了输注后大量血浆采样的需求.实施人口药代动力学的障碍是需要因子浓缩物特定的药代动力学模型、贝叶斯计算能力以及生成、验证和预测评估的专门知识.人口药代动力学为优化血友病的治疗提供了重要的理论和实践基础.尚需对基于个体药代动力学优化血友病治疗所产生的临床影响进行前瞻性探索,也需要对现有软件解决方案和浓缩物特异性模型进行系统验证.
  • 摘要：抑制物形成是血友病治疗最严重的并发症之一.其累计发病率在重型血友病A患者中约为30％,在重型血友病B患者中约为3％,这由T细胞对输注凝血因子的反应所引起.这些抑制物可中和因子Ⅷ或Ⅸ活性,并破坏正常止血.抑制物患者对标准的因子治疗反应迟钝,作为替代可使用旁路治疗(如重组因子Ⅶa或因子Ⅷ抑制物旁路活性).然而,抑制物患者对旁路药物反应较差,疾病负担较高,病残率、住院、费用和死亡率均高于非抑制物患者.此外,抑制剂形成还干扰防止出血发作的预防性治疗,是基因治疗的禁忌症.因此,对抑制物患者更有效的治疗显得非常必要.过去几年,研发了大量新型替代止血药物用于治疗伴或不伴抑制物的血友病患者.这些制剂利用凝血因子和天然抗凝物的技术改进促进止血,方法包括:(1)突变体或凝血因子模拟物,使其对天然抗凝物具有抗性;(2)敲除或破坏天然抗凝物,防止凝血因子降解.本文对这些新型止血药和作用机制,以及早期临床试验得到的初步药代动力学、安全性和有效性数据进行综述.
  • 摘要：新一代测序的进展显示出B细胞非霍奇金淋巴瘤的遗传背景,但肿瘤微环境越来越被认为是维持恶性B细胞的存活、生长、亚克隆演变及耐药性的关键因素.肿瘤龛(tumor niche)是一种由具有特殊表型、转录和功能特征的高度异质性免疫细胞和基质细胞亚群构成的动态性、有组织性的网络.非恶性细胞的募集和可塑性由淋巴瘤B细胞控制,淋巴瘤B细胞会将其周围的微环境转变成支持其生存和增殖的肿瘤龛.此外,肿瘤龛中不同组分间相互作用也会影响淋巴瘤细胞.与此相一致,B细胞淋巴瘤亚型是肿瘤龛构成的关键决定因素,但基因改变模式、肿瘤定位、疾病分期和治疗策略也可影响它的组成和活性.此外,这种复杂的B细胞与其微环境间的双向作用已经成为一种很有前途的治疗靶点,用来增强抗肿瘤免疫和/或减弱肿瘤龛所传递的淋巴瘤增殖信号.
  • 摘要：非霍奇金淋巴瘤是B淋巴细胞的恶性肿瘤,通常浸润淋巴结、脾脏和骨髓.除了恶性细胞外,肿瘤微环境中还存在许多免疫细胞.虽然这些免疫细胞具有控制恶性B细胞生长的潜力,但是瘤内免疫细胞并不能根除淋巴瘤细胞,因此大多数淋巴瘤患者具有疾病进展的临床证据.最近的研究揭示了抑制抗肿瘤免疫反应的一些机制,提供了克服这些缺陷的治疗机会.有两类免疫疗法可供选择.第一种方法是使用药物阻断使免疫细胞功能下调的抑制性免疫调节点信号.通过阻断程序性细胞死亡-1(PD-1)或CTLA-4抑制性信号的传导,可以让肿瘤内T细胞保持活性并靶向恶性细胞,从而得到显著的临床效果.第二种方法是通过共刺激分子(包括CD27或CD40)或免疫刺激性细胞因子提供信号,来进一步激活处于次优活化或抑制性状态的T细胞.这些治疗方法的疗效有很大差异.在很多疾病中都有临床反应,但最有希望的是PD-1阻断剂在霍奇金淋巴瘤中的应用.在其他淋巴瘤中,仅在部分患者中有临床反应.需要进一步的研究来确定其反应机制,并找出最有可能受益于免疫调节的患者.
  • 摘要：T细胞治疗已经从实验室走向了淋巴瘤治疗的临床实践.T细胞治疗的效果受多种因素影响,包括患者的免疫系统状态和疾病阶段.除了嵌合抗原受体和人工T细胞受体工程化改造之外,T细胞治疗还可以通过在体外扩增靶向病毒和/或非病毒性肿瘤相关抗原的特异性T细胞来实施.这些方法有助于提高临床疗效和总体生存.在此综述中,总结了用于治疗淋巴瘤患者的T细胞受体改造之外的细胞治疗措施.
  • 摘要：血栓性微血管病(TMAs)是一组有着共同临床和实验室特征的异质性疾病.最常见的TMA是血栓性血小板减少性紫癜(TTP).由于治疗性血浆置换(TPE)明显降低了TTP患者相关死亡率,这一疗法已应用于所有TMAs.然而,问题在于TMAs病理生理学机制在许多情况下是不同的,在很多情况下可能是由于内皮的紊乱而不是血液本身.另外一些病例的病理生理学机制尚未阐明.由于缺乏TPE应用的强力的文献支持,其大部分是病例分析和病例报告,缺乏对照或随机对照试验,TPE在TMAs(除了TTP和补体介导的TMA)治疗中的应用作用是不确定的.随着补体调节基因和补体通路成分的基因突变的检测,除补体介导的TMA外,似乎有一定比例的TMA患者涉及补体通路成分的基因突变.TPE去除非正常补体途径成分并将其替换为正常成分,这些支持它在一些TMAs(除了TTP和补体介导TMA外)患者中的应用.
  • 摘要：异基因造血干细胞移植(HSCT)是一种治愈多种疾病的有效手段.虽然预防及治疗急慢性移植物抗宿主病(a/cGVHD)的策略有了显著改善,但是GVHD对HSCT的预后仍有负面影响.GVHD治疗的标准一线方案是糖皮质激素.除此之外,其他治疗方案并不完全一致,包括各种免疫抑制剂的使用,这增加了患者感染及并发症的发生风险.体外光分离置换疗法(ECP)是目前美国FDA批准的广泛应用于皮肤T细胞淋巴瘤患者的细胞疗法:它包括除去外用血循环的白细胞,加入光敏剂,并将其暴露于紫外线,最后回输给患者.这种治疗方法最终使患者从炎症状态转变为免疫耐受状态,不会引起全身的免疫抑制,且不影响长期预后.因此,为了探讨GVHD的最佳治疗方案,进行有关ECP治疗GVHD的大规模前瞻性临床试验是有必要的.
  • 摘要：异基因造血干细胞移植受者可以针对外来的HLA抗原预先形成抗体.使用部分HLA不合的异基因造血干细胞移植,受者体内可能存在针对供者的HLA特异性抗体(DSAs).在干细胞注入时DSAs的存在增加原发性移植物失败的风险.最近开发的应用荧光共轭磁珠的固相免疫(SPIs)的技术极大地提高了DSAs检测和分类能力.当经典补体依赖淋巴细胞毒技术和流式细胞交叉配型试验结合使用时,SPI有助于提供DSA的强度评估.经产女性患者通常都有DSAs.在单倍体一级直系亲属有DSAs的强度会更高.DSA评估需要频繁的监测,因为随着时间的推移,它们的相对强度会发生变化.虽然DSA阳性标准未知的,但脱敏技术可以增加异基因HLA全相合骨髓或外周血造血干细胞受者的植入率.
  • 摘要：血栓性微血管病(TMA),特别是血栓性血小板减少性紫癜(TTP)和补体介导的溶血性尿毒综合征(CM-HUS),是一种危及生命的急性病,需要快速的识别、诊断和治疗来改善其高死亡率.微血管血栓可导致微血管病性溶血性贫血和血小板减少(MAHAT)以及多种多样的器官症状,TTP患者神经系统和心脏累及、CM-HUS患者原发肾脏累及非常常见且与较差的预后相关.TTP通过严重的ADMTS13缺乏(可以实时检测),CM-HUS通过补体调控异常,包括突变(60％到70％病例)或存在因子H抗体(可能数周或数月检测不到)来确诊.一旦考虑血栓性微血管病,应该尽快进行血浆置换(PEX),随后根据进一步的诊断进行针对性的治疗(TTP用免疫抑制剂,CM-HUS用补体抑制治疗).由于TMA诊断基于MAHAT,因此需要排除很多医学情况,这些情况将在本文中讨论.还有其他引起TMA的疾病可能与微血管或大血管血栓形成有关,但更可能与直接损伤血管内皮有关,这些情况下血浆置换并没有明确的治疗获益.
  • 摘要：血栓性微血管病(TMA),特别是血栓性血小板减少性紫癜(TTP)和补体介导的溶血性尿毒综合征(CM-HUS),是一种危及生命的急性病,需要快速的识别、诊断和治疗来改善其高死亡率.微血管血栓可导致微血管病性溶血性贫血和血小板减少(MAHAT)以及多种多样的器官症状,TTP患者神经系统和心脏累及、CM-HUS患者原发肾脏累及非常常见且与较差的预后相关.TTP通过严重的ADMTS13缺乏(可以实时检测),CM-HUS通过补体调控异常,包括突变(60％到70％病例)或存在因子H抗体(可能数周或数月检测不到)来确诊.一旦考虑血栓性微血管病,应该尽快进行血浆置换(PEX),随后根据进一步的诊断进行针对性的治疗(TTP用免疫抑制剂,CM-HUS用补体抑制治疗).由于TMA诊断基于MAHAT,因此需要排除很多医学情况,这些情况将在本文中讨论.还有其他引起TMA的疾病可能与微血管或大血管血栓形成有关,但更可能与直接损伤血管内皮有关,这些情况下血浆置换并没有明确的治疗获益.
  • 摘要：人们在100年前发现了肝素,40年前描述了肝素诱导的血小板减少症(HIT).上个世纪最强大的抗凝剂也能产生最极端的血栓事件,这是肝素诱导的血小板减少症的矛盾之处.标准治疗是替代抗凝治疗.关于HIT的病理生理学、预防和治疗仍在持续进展.目前,过度诊断威胁着患者的健康,因此,努力教育临床医生何时以及如何进行诊断迫在眉睫.
  • 摘要：机械循环辅助装置(MCS)的进步,改善了部分处于疾病危重状态的儿童及成年患者的生存率,这些装置包括:用于心衰患者的心室辅助装置(VAD,人工心脏)及用于急性循环/呼吸衰竭患者的体外膜肺氧合装置(ECMO,体外膜肺).这些装置非常精细、复杂,使得血液能够不通过心脏或肺(或两者)也能维持患者生命.由于血液流过这类人工装置,正常的止血机制被打断,凝血过程被激活.如不进行抗凝,装置内可能会形成血栓栓子,最终导致装置失效或患者发生血栓性卒中.因此,为了防止血栓形成及保持装置的正常功能,抗凝是必须的.然而,使用MCS的患者同样具有很高的出血风险,为了既避免出血性并发症又避免血栓栓塞事件,确定抗凝剂量非常具有挑战性,一些复杂的病例需要血液学家会诊.使用MCS患者的抗凝和抗血小板治疗方案仍存巨大差异,主要是因为缺乏高质量的研究数据.人工装置设计和制造方法的改进及抗凝剂量的个体化可能会改善患者的最终结局.在努力达到这个微妙的平衡时,需要考虑人工装置及患者(儿童或成人)两方面的因素.
  • 摘要：血栓后综合征(postthrombotic syndrome,PTS)是下肢深静脉血栓(DVT)的常见并发症,即使受用了抗凝治疗,仍发生于约40％的患者.PTS能明显损害患者健康相关的生活质量,但没有循证证据支持的有效治疗方法.导管介导的溶栓及取栓术已用于清除急性血栓,推测能够预防或减少PTS.但是,因为这些操作会引起一些并发症(主要是出血),仍需要随机试验的数据来明确是否应该使用这些操作.在这篇文章中,我总结了DVT的血栓清除术现状,为寻找个体化治疗决策的临床医生提供指导.
  • 摘要：过去20年里,在缺乏滤器对患者有净获益或者患者确实需要滤器证据的情况下,腔静脉滤器(VCF)的使用显著增加,这主要是由于可回收滤器的使用、适应症扩大、特别是对认为存在肺栓塞风险高的患者预防性置入滤器.已经发现与患者临床因素不相关的VCF使用,在不同医院、地区、国家之间差异很大.尽管缺乏在任何适应症下VCFs能使患者获益的直接证据,但下列做法是恰当的,即对近期发生近端深静脉血栓、且存在治疗性抗凝禁忌症的患者置入可回收VCFs,一旦患者出血风险降低,开始抗凝治疗后就取出滤器.但遗憾的是,大部分可回收滤器并没有取出,甚至它们在体内存在的理由已经消失很久了.如果不取出可回收滤器,就有较高的并发症发生率,包括滤器穿透血管壁、滤器部件断裂或血栓形成、腔静脉闭塞.从患者的安全优先和医疗法规考虑,要求严格选择需要置入VCF的患者,并在抗凝治疗开始后尽快取出滤器.
  • 摘要：同种异体干细胞移植(alloSCT)中供者T细胞介导的移植物抗肿瘤(GVT)效应是细胞免疫疗法最有致的形式之一.抗血液恶性肿瘤作用是由多克隆T细胞通过识别受者造血组织表达的多态性抗原而介导的,在移植后使供者造血不受损害.幸运的是,造血组织(包括恶性造血细胞)对T细胞的识别相对敏感.然而,如果受者的非造血组织也被识别,则会发生移植物抗宿主病(GVHD).GVT与GVHD之间的平衡受供者与受者之间的遗传差异、引起免疫应答的专职抗原呈递细胞的数目和来源、靶抗原特异性、反应的程度和多样性以及体内炎症环境影响,而抑制因子可以使免疫应答沉默.这些因素的综合作用将决定GVT和GVHD之间的平衡.
  • 摘要：移植界需要继续致力于开发预防和治疗HCT后复发的新方法。必须放弃alto-HC下本身就是确定性治疗方法的观点，并且必须与同事一起开发疾病特异性治疗方案，以利用药物开发的进展来协同设计或添加策略。必须通过肿瘤基因组分析更好地了解什么是复发的最大风险，并且必须努力确定如何选择具有针对特定宿主肿瘤有高反应性的供者。还必须说服制药公司与移植界合作，在开发周期的早期测试新型药物，以便更好地了解它们如何用于改善移植受者的结果。
  • 摘要：在异基因造血干细胞移植(HSCT)后,疾病的复发仍然是治疗失败和死亡的主要原因之一.多种方法已被用于移植后复发的管理.这篇综述重点介绍了细胞疗法治疗或预防移植后血液恶性肿瘤复发的最新数据,尽管这些治疗方法中的许多方法也适用于实体瘤和非移植情形.目前可用的细胞疗法包括第二次移植,自然杀伤细胞,单核细胞衍生的树突状细胞疫苗和供者淋巴细胞输注,抗原引发的细胞毒性T淋巴细胞,细胞因子诱导的杀伤细胞,骨髓浸润淋巴细胞和嵌合抗原受体T细胞.这些治疗方案为HSCT术后无复发生存提供了希望.

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