研究免疫抑制剂的基因多态性在指导肾移植患者个体化治疗中的价值

摘要

目的：研究肾移植患者术后使用的免疫抑制剂霉酚酸酯(Mycophenolate mofetil, MMF)、钙调磷酸酶抑制剂(Calcineurin inhibitor,CNI)药物作用相关的次黄嘌呤脱氢酶(Inosine monophosphate dehydrogenase, IMPDH)和细胞色素P450酶(Cytochrome P450, family3, subfamily A,polypeptide5,CYP3A5)基因的单核苷酸多态性(Single Nucleotide Polymorphisms,SNP)，联合霉酚酸(Mycophenolic acid,MPA)浓度与他克莫司(Tacrolimus,Tac)和环孢素(Cyclosporine,CsA)血清药物谷浓度监测，并结合临床病例资料，探讨IMPDH和CYP3A5基因型与肾移植患者术后免疫抑制剂的用药剂量，以及患者血清药物浓度之间的关系，对肾移植术后的个体化临床治疗提供实验依据。　　方法：　　选取在苏州大学附属第一医院泌尿外科行同种异体肾脏移植的患者105例作为研究对象，采用基因测序方法对CYP3A5和IMPDH进行SNP检测，并对上述患者移植后7、14、21、28天及随访点3、6、12、24、36、48个月时检测血药浓度，其中49例肾移植患者进行MPA浓度监测。　　结果：　　(1)研究CYP3A5基因型对CNI药物浓度的影响：在纳入研究的105例肾移植患者中，Tac组64例，CsA组41例。CsA组22例为CYP3A5*3/*3型，15例为CYP3A5*1/*3型，4例为CYP3A5*1/*1型。各基因型之间血药浓度及药物剂量相近，无统计学差异(P>0.05)。Tac组31例为CYP3A5*3/*3型，29例为CYP3A5*1/*3型，4例为CYP3A5*1/*1型。其中CYP3A5*3/*3型患者在各个随访点的平均血药浓度都高于CYP3A5*1型患者，且药物剂量较CYP3A5*1/*1型患者明显更低，差异均具有统计学意义(P<0.05)。　　(2)研究IMPDH基因多态性与移植后1年内急性排斥反应的相关性：105例患者中，所测IMPDH基因3个位点中IMPDH1rs2278293 GG型35例(33.33％)，GA型49例(46.67%)，AA型21例(20.00%)；IMPDH1rs2278294 GG型22例(20.95%)，GA型49例(46.67%)，AA型34例(32.38%)；IMPDH2rs11706052 GA型14例(13.33%)，AA型91例(86.67%)。单因素分析显示肾移植后1年内IMPDH1rs2278293、rs2278294位点GG型患者急性排斥反应的发生率明显高于GA+AA型患者，差异有统计学意义(P=0.02,0.03)。两位点联合分析显示GG-GG型患者移植后1年内急性排斥反应的发生率明显更高，与GA+AA型者比较有统计学意义(P=0.09)。49例监测MPA-AUC的患者中有13例(26.53%)未达目标血药浓度，低浓度者术后急性排斥反应的发生率明显高于其他患者(3例vs.1例,23.08%vs.2.78%)，但无统计学差异(P=0.052)。　　结论：(1) CYP3A5*3/*3型患者在肾移植术后使用较低剂量的他克莫司即可维持有效的血药浓度，在临床应用中对于上述患者应该适当减少 Tac剂量，避免 CNI药物毒性产生。(2)携带IMPDH1 rs2278293、rs2278294的GA或AA型患者移植后1年内急性排斥反应发生率更低，对MMF的治疗效果更好。MPA-AUC监测可以及时调整MMF药物剂量，降低急性排斥反应的发生。

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前言

参考文献

第一部分 研究CYP3A5基因多态性在指导肾移植患者CNI药物个体化治疗中的临床价值

引言

资料与方法

1 研究对象

2 样本收集

3实验方法

4 实验分组

5 统计学分析

结果

1 CYP3A5基因多态性在肾移植患者中的分布

2 观察两组患者移植后1个月内各随访点药物浓度变化

3 长期随访两组患者移植后药物浓度变化

讨论

参考文献

第二部分IMPDH基因多态性和MMF药物浓度监测在预示肾移植患者急性排斥反应中的作用

引言

资料与方法

1 一般资料

2 免疫抑制方案

3 IMPDH基因多态性位点选择

4 急性排斥反应的诊断

5 样本采集

6 IMPDH基因序列测定

7 MPA-AUC浓度测定

8统计学方法

结果

1 基因测序结果

2 IMPDH基因多态性的分布

3 IMPDH基因多态性与移植后排斥反应的相关性分析

4 术后MPA-AUC监测对MMF个体化应用的指导作用

讨论

参考文献

全文总结

不足与展望

综述:次黄嘌呤脱氢酶基因多态性与霉酚酸

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