β<,1>受体基因甲基化修饰对美托洛尔降压疗效的影响

摘要

目的:通过检测高血压病患者及自发性高血压大鼠β<,1>肾上腺素受体(β<,1>-AR)基因甲基化状态,观察该基因甲基化修饰对β<,1>受体基因表达的影响,并探讨其与美托洛尔降压疗效的关系。 方法:对人类和大鼠β<,1>受体基因进行生物信息学分析,了解是否存在甲基化修饰位点。 临床研究部分,、筛选β<,1>-AR属于Arg389Arg,Ser49Ser单倍型的高血压病患者80例,给予相同剂量美托洛尔降压治疗(50mg,每日两次);观察八周后根据血压下降水平将患者分为显效组、有效组和无效组。采用甲基化特异性聚合酶链反应(MSP)方法检测所有患者外周血β<,1>受体基因甲基化状态,比较各组间β<,1>受体基因甲基化修饰的差异,探讨β<,1>受体基因甲基化修饰与美托洛尔降压疗效的关系。 实验研究部分,给予32只自发性高血压大鼠(SHR)相同剂量的美托洛尔(25mg/kg/d)进行降压治疗。四周后,提取动物心肌组织及眼球血DNA,用MSP方法检测β<,1>受体基因甲基化状态;提取心肌组织RNA,采用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测β<,1>受体基因mRNA的表达;同时进行组织切片,用免疫组化方法检测β<,1>受体蛋白的表达。 结果:生物信息学分析显示人类和大鼠β<,1>受体基因均存在甲基化修饰位点。 临床研究部分,美托洛尔治疗高血压患者显效组(n=28)舒张压平均下降(15.9±6.0)mmHg、有效组(n=22)下降(6.6±1.9)mrnt{g、无效组(n=30)下降(.3.7±0.8)mmHg,总有效率(显效+有效)为62.50[％]。三组患者外周血β<,1>-AR.基因甲基化水平检测结果显示,成人外周血β<,1>-AR基因均存在甲基化修饰,个体间无差异。 实验研究部分,SHR心肌组织β<,1>-AR基因被甲基化修饰后,β<,1>-AR基因mRNA表达下调(0.67±0.09 vs.0.42±1:0.04,,P<0.05)但夕1-AR蛋白表达量无明显改变(0.29±0.01 vs.0.28±0.01,P>0.05);同时,存在心肌组织β<,1>-AR基因甲基化修饰的个体对美托洛尔降压的反应下降(P<0.05)。SHR外周血β<,1>AR基因均存在甲基化修饰,个体间无差异。 结论:1、SHR心肌组织β<,1>-AR基因存在甲基化与非甲基化修饰的差异，甲基化修饰后的β<,1>-AR基因mRNA表达下调，但β<,1>-AR蛋白表达量无明显改变。 2、高血压患者及SHR外周血β<,1>-AR基因均被甲基化修饰，个体间无差异。 3、SHR心肌组织β<,1>-AR基因被甲基化修饰的个体对美托洛尔降压的反应下降，其可能是影响美托洛尔降压疗效的个体差异的因素之一。

目录

文摘

英文文摘

论文说明：英文缩略词表

原创性说明及关于学位论文使用授权说明

前言

第一章高血压患者外周血β1-AR基因甲基化修饰与美托洛尔药物疗效的关系

第二章自发性高血压大鼠心肌β1-AR基因甲基化修饰与美托洛尔疗效关系

第三章讨论

第四章结论

参考文献

论文综述 基因多态性与高血压个体化用药治疗研究进展

致谢

在攻读硕士学位期间的研究成果