近红外光响应的上转换纳米载药体系的构建及逆转肿瘤多药耐药性的研究

摘要

目前，临床治疗癌症的主要方式有放疗、化疗和手术切除等。其中化疗虽然是采用最多的治疗手段，但是在临床应用中仍存在一些问题。以广谱抗肿瘤药物阿霉素（Doxorubicin，DOX）为例，当DOX进入体内通过血液循环到达肿瘤组织的同时也会穿透血管壁到达正常组织，患者逐渐表现出恶心、呕吐、食欲不振、心慌、气急、脱发等不良症状。并且长时间使用某一化疗药物易使肿瘤细胞产生多药耐药性（multiple drug resistance，MDR），从而导致化疗失败。目前普遍认为肿瘤细胞膜表面高表达的三磷酸腺苷结合盒转运体（ATP binding cassette transporter，ABC）是产生耐药性的主要原因，其中 P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）的作用最为主要。当药物进入细胞后，P-gp 在ATP供能的情况下会将药物从胞内排出，使细胞内的药量减少，从而不能有效的杀伤细胞，产生耐药性。随着分子生物学技术的不断发展及人们对肿瘤耐药性机制认识的不断深入，针对肿瘤MDR的基因治疗也越来越受到人们的重视。目前，以P-gp为靶点的基因治疗中，RNA 干扰技术作为一种高效、特异的抑制基因表达的新技术，备受关注。在肿瘤耐药性的基因治疗中，利用人工合成的小干扰RNA（small interfering RNA， siRNA）构建siRNA及化疗药物的纳米递送体系，通过抑制P-gp的表达来逆转肿瘤的耐药性，提高化疗药物对肿瘤的杀伤效果。　　最近几年，上转换纳米材料（Upconversion Nanoparticles，UCNPs）凭借自身的诸多优势在生物医学领域受到了研究者的广泛关注。上转换纳米材料具有稳定的物理化学性质和光学性质，并且不会受到背景荧光的干扰，有强的抗光漂白能力。同时以近红外光作为激发光，可以增加组织穿透深度。但是，基于近红外光控制响应的 UCNPs 作为药物载体，用于逆转肿瘤耐药性的研究鲜有报道。因此本论文以 UCNPs 为核心，外面包裹介孔二氧化硅（Mesoporous silica，mSiO2），功能化修饰光敏基团，随后负载化疗药物DOX及基因药物siRNA，成功构建了一种近红外光响应的集化疗与基因治疗于一体的纳米复合材料，用于逆转肿瘤的多药耐药性。当980 nm激光照射时，上转换材料将近红外光转化为紫外光，切断光敏基团，从而释放键连在光敏基团一端的siRNA以及包封在介孔硅中的化疗药物DOX。　　体内外研究结果表明，共载化疗药物与siRNA的UCNPs@mSiO2@DOX@siRNA多功能复合材料能够实现化疗与基因药物的高效递送，并通过抑制 P-gp 的表达，有效逆转肿瘤细胞 MDR，极大地提高对肿瘤的抑制和杀伤效果。该研究为构建药物与基因的递释体系提供了新的思路和方法，为小核酸类药物的临床应用及肿瘤的联合治疗提供了基础性研究数据。

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