新的大麻素受体拮抗剂利莫那班的合成

摘要

心血管疾病与多种疾病及不良生活方式密切相关，如肥胖、高血脂症、高血压、Ⅱ型糖尿病和饮食过量、运动过少和吸烟等。这些危险因素长期叠加可能引发心血管疾病。体重增加会导致血脂，胆固醇水平异常，增加诱发动脉粥样硬化的危险。肥胖可引起心脏结构广泛性改变和功能下降，尤其是重度肥胖和持续性肥胖者更加明显，肥胖也是Ⅱ型糖尿病发病率大幅上升的主要原因。这些危险因素也是引发乳腺癌，结肠癌等症的诱因。近年的研究证明，上述心血管疾病多重危险因素均与人体内源性大麻素(endocannabinoidsystem)系统有关联。 内源性大麻素系统包括大麻素受体和相应的化学信使，起调节体重，影响糖脂代谢和吸烟成瘾的作用。 利莫那班(Rimonabant)是由法国赛诺菲一安万特医药研究机构研制开发的新药，具有减肥、戒烟和治疗II型糖尿病的功效，是世界上第一个选择性大麻素(CB<,1>)受体拮抗剂。大麻素通过选择性地阻断内源性大麻CB<,1>受体降低人的食欲和烟瘾。在临床试验中，利莫那班(Rimonabant)对肥胖症、高血脂和戒断烟成瘾性有明显疗效，不良反应少，毒性低。它在治疗中的优点是，不仅对某一引发心血管疾病的危险因素起作用，而是全面控制和治疗血脂异常、内脏肥胖。所以，大麻素受体拮抗剂的研制为研发预防心血管病类新药提供了一个全新的思路，很有可能成为控制心血管病危险因素的新方法。 目的： ①合成N-哌啶基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)4-甲基吡唑-3-甲酰胺盐酸盐(Rimonabant)，检查产物的纯度(熔点、HPLC、TLC)，用波谱法确证结构。 ②优化合成方法并合成一定量的利莫那班，为制定质量标准和药理实验提供样品。 方法： ①利莫那班的合成工艺共有七步。以4-氯苯丙酮为原料，经烯醇化后与草酸-乙酯-酰氯反应，制得3-(4-氯苯甲酰)-3-甲基丙酮酸乙酯(Ⅱ)，再与2，4-二氯苯肼反应，经缩合，合环，水解反应，再与N．氨基哌啶反应生成N-哌啶基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺(Ⅳ)，最后与盐酸成盐，制得利莫那班。 ②据文献报道，3-(4-氯苯甲酰)-3-甲基丙酮酸乙酯(Ⅱ)有两种合成方法。通过文献分析，选择第二种方法，即用4．氯苯丙酮与三甲基氯硅烷反应，制备烯醇硅醚，再与草酸-乙酯-酰氯反应，得到(Ⅱ)。用HPLC测定(Ⅱ)的含量，确优化反应条件。 ③通过紫外光谱、红外光谱、核磁共振氢谱、质谱、液质，元素分析确证化合物的化学结构；测定产品的相关理化数据。 ④用TCL和HPLC法检查产品的纯度。 结果： ①合成了合成N-哌啶基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺盐酸盐(Rimonabant)。mp：221.3-223.5℃，R<,f>值为0.4[薄层层析硅胶GF<,254>板；展开剂：二氯甲烷：乙酸乙酯=1.5：1(V/V)；254nm紫外光检测]。经核磁共振氢谱，质谱，红外光谱，紫外光谱，元素分析确证了化学结构，与文献报道一致。 ②通过不同反应条件的比较，对制备中间体3-(4-氯苯甲酰)-3-甲基丙酮酸乙酯(Ⅱ)的最佳反应时间和反应温度进行了优化。 ③以异丙醚为溶剂，用重结晶法代替柱层析纯化产品，经三次重结晶，收率达到65.1％，简化了操作。 结论： ①成功合成了Rimonabant。所采用路线操作简便，反应条件温和，后处理简单，是一条比较理想的合成路线。 ②合成了关键中间体原料3-(4-氯苯甲酰)-3-甲基丙酮酸乙酯(Ⅱ)，确定了合成(Ⅱ)的最适工艺条件和测定方法。 ③合成了一定量的利莫那班，为制定质量标准和药理实验提供样品。

目录

摘要

前言

材料与方法

结果

附图

附表

讨论

结论

参考文献

综述 大麻素受体类药物的研究进展

致谢

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