大麻素CB1受体拮抗剂利莫那班对小鼠甲基苯丙胺条件性位置偏爱的影响

摘要

目的：甲基苯丙胺(METH)是一种常用的成瘾药物，具有强烈的中枢兴奋作用。近年来，我国滥用METH人数持续上升。随着这类药物的长期滥用，其精神依赖性和严重的毒副作用也日益突出。这不仅给滥用者自身带来危害，也造成了严重的社会问题。新的理论表明，药物成瘾是一种慢性复发性脑病，反复使用成瘾药物可以形成异常持久的药物奖赏性记忆，作为一种异常的学习记忆，它与正常记忆的相似之处在于，也需要经过一个信息获得和巩固的过程才能形成较为稳定的记忆。而且当该记忆被再次唤起后，会处于一种不稳定而易被破坏的状态，其再次稳定仍需要一个类似于巩固的过程，因此，通过干预药物奖赏记忆的巩固过程可以破坏记忆的形成，而对记忆再巩固过程的干预，则可以改变或消除原有记忆。大麻素CB1受体是用于治疗药物成瘾的一个新的靶点，内源性大麻素和CB1受体广泛分布于记忆相关脑区，参与记忆的调节。已有很多研究将CB1受体作为新的靶点用于研究空间记忆和恐怖记忆，不同的记忆类型其研究结果也存在差异。在成瘾记忆中，尚缺乏与CB1受体有关的系统研究。条件性位置偏爱(CPP)是广泛应用于评价药物奖赏效应的实验方法，近年来也被用于药物成瘾记忆的研究，药物与环境之间的反复关联使动物产生长期的行为改变，反映了奖赏控制的学习过程。METH-CPP使动物对与METH相关的特定环境产生偏爱，这一行为模型模拟了METH应用-联想记忆，特定环境线索(条件性刺激)与METH所产生的欣快感(非条件性刺激)反复关联，激发了动物在无药状态选择药物相关环境的动机行为。本实验的目的是用CB1受体拮抗剂利莫那班对CPP模型奖赏记忆形成的不同阶段进行干预，观察其在METH奖赏记忆中的作用。 方法： 1、小鼠6组(n=6)，分别用生理盐水(NS)和METH(0.5mg/kg或2mg/kg，i.p)训练CPP，训练时间分别为20min或60min，训练8天后进行CPP测试，观察在不同条件下METH-CPP的形成是否有显著性差异，确定METH-CPP形成的最佳条件。 2、小鼠3组(n=10)训练METH-CPP(2mg/kg,20min，i.p)，并在每次训练后立即分别给予不同剂量的利莫那班(0mg/kg，1.0mg/kg和3.0mg/kg，i.p)观察利莫那班对METH-CPP形成的影响。 3、小鼠3组(n=8)，训练METH-CPP(2mg/kg，20min，i.p)，在CPP测试前30min分别给予不同剂量的利莫那班(0mg/kg，1.0mg/kg和3.0mg/kg)，观察利莫那班对METH-CPP的影响。并在测试后24d,时，7天和14天时重复测定CPP值，并于第15天给予METH(0.5mg/kg，i.p)，观察METH-CPP能否重现。 4、小鼠3组(n=9)，训练METH-CPP(2mg/kg，20min，i.p)，在CPP测试结束后立即分别给予不同剂量的利莫那班(0mg/kg，1.0mg/kg和3.0mg/kg)并在测试后24小时，7天和14天时重复测定CPP值，并于第15天给予METH(0.5mg/kg，i.p)，观察METH-CPP能否重现。 5、小鼠3组(n=10)，训练METH-CPP(2mg/kg，20min，i.p)，CPP形成后使其消退，测试消退后第二天给予METH(0.5mg/kg，i.p)，观察METH-CPP能否复现；并在点燃前30min给予不同剂量的利莫那班(0mg/kg，1.0mg/kg和3.0mg/kg)，观察其对点燃的影响。 结果： 1、与生理盐水对照组相比，4种不同训练条件下的小鼠均形成CPP； 2、与空白对照组相比，利莫那班1.0mg/kg组和3.0mg/kg组均未形成CPP，提示利莫那班破坏了METH奖赏记忆的巩固过程； 3、与空白对照组相比，利莫那班3mg/kg组小鼠未能表达显著的CPP，提示利莫那班阻断了奖赏记忆的唤起，抑制了小鼠METH-CPP的表达； 4、与空白对照组相比，CPP测试后立即给予3mg/kg的利莫那班，可以破坏已经形成的CPP，而未经唤起的小鼠其CPP持续存在，提示利莫那班破坏了奖赏记忆的再巩固过程，且这一作用是唤起依赖的； 5、与空白对照组相比，3mg/kg的利莫那班可以抑制METH(0.5mg/kg)诱导的CPP消退后复现。 结论：昆明小鼠可以形成显著的METH-CPP，大麻素CB1受体拮抗剂利莫那班可以破坏METH奖赏记忆的巩固、唤起和再巩固过程；小剂量的METH可以使小鼠已经消退的CPP行为重现，利莫那班可以抑制METH的这一点燃作用。

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结果

附图

讨论

结论

参考文献

综述 大麻素在药物依赖中的作用及其机制

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