晚期肺腺癌患者EGFR基因突变检测及化疗疗效观察

摘要

背景:肺癌是一种严重威胁人类健康的疾病，全球每年新发病例约150万，如果我国吸烟和空气污染不能及时得到控制，至2025年，我国每年肺癌新发患者数将超过100万，成为世界第一肺癌大国。中国疾病预防控制中心最近发表的文献报道显示，最近几年我国肺癌患者的发病率上升较快，而且肺癌患者的死亡率亦明显上升。肺癌患者发病年龄也有所提前，越来越多年轻患者发病。近30年以来，我国常见的癌症变化很大，肺癌患者在20世纪70年代的死亡人数占所有癌症患者死亡总数的第四位，到2000年，已跃居至第一位，上升幅度最大，而且呈现出持续升高的趋势。与国外类似，我国肺癌患者的发病率及死亡率也呈现出男性高于女性，城市高于农村的趋势。而且，我国肺癌患者的发病率及死亡率也是从40岁开始上升，到70岁达到最高峰。还有研究报告显示，肺癌患者早期症状轻微，不典型，和常见疾病相似，容易被忽视，一旦出现明显症状才去就诊，往往就比较晚期，治疗效果也较差。因此，早期治疗是提高肺癌患者预后的主要办法。最近20年，随着科学的发展，医学影像学有了明显进步，更多患者能够在早期就被发现，临床治疗也有了较大改善，能行根治手术的肺癌患者的5年生存率能达到25％-30％，但是肺癌总的5年生存率在发达国家也只有15％，我国更是低于10％。究其原因，主要是绝大多数患者就诊时已属晚期，失去外科手术治疗的机会。非小细胞肺癌（占肺癌总数的85％）是最常见的肺癌类型，也是威胁肺癌患者生存的最主要原因。根据2009年发布的肺癌国际TNM分期标准可将肺癌分为:0-Ⅳ期，0期指原位癌，Ⅳ期指有远处转移，常见的远处转移部位主要有脑、全身骨骼、双侧肺叶、肝脏、双侧肾上腺。ⅠA-ⅡB期的非小细胞肺癌患者约占所有肺癌患者的20％，这部分患者可以行根治性手术，5年生存率为50％-80％，ⅢA和ⅢB期的非小细胞肺癌患者约占40％，其中ⅢA期的患者有可能能行根治性手术，但5年生存率也只有10％-30％，ⅢB期及Ⅳ期肺癌患者因为有局部转移或远处转移是不能行根治性手术的。Ⅰ-ⅢA期患者即使可以行手术治疗，但除了ⅠA和部分ⅠB期外，都推荐术后给予化疗，ⅢB及Ⅳ期非小细胞肺癌患者只能选择传统化疗或加局部放疗。而ⅠB期伴高危因素的肺癌患者术后也需给予化疗，高危因素包括:低分化腺癌（包括肺神经内分泌病）、脉管侵犯、脏层胸膜受侵犯、楔形切除术后、Nx、肿块＞4cm。这点已取得了初步共识。非小细胞肺癌患者目前的标准化疗方案为:铂类药物加上第三代化疗药物即紫杉醇、吉西他滨、长春瑞宾。一般化疗效果较差，有效率只有30％-40％，中位总生存期也只有约10个月，1年生存率仅40％。而且一线化疗后患者绝大部分很快会出现疾病复发，所以一般都需要二线治疗，二线化疗主要为多西他赛或培美曲塞单药化疗，有效率更是低于10％。近年来，大量临床研究都证实表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂作为二线治疗药物效果不比化疗差，而且毒副反应轻，但是由于其价格昂贵，限制了在临床使用。生物靶向治疗是目前非小细胞肺癌研究的一个热点。靶向治疗有更高的选择性，因此毒副反应小，是今后肿瘤治疗的新趋势。肺癌分子靶向治疗常用的治疗靶点有:细胞受体、信号传导和抗血管生成等，其中表皮生长因子受体(EGFR)是目前最为主要的靶点，有多种药物均是针对此靶点，且在临床试验或临床应用中取得很好疗效。Lynch和Paze等首次报道表皮生长因子受体酪氨酸激酶编码区基因突变是给予非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer，NSCLC)患者靶向药物治疗的一个必要前提。有文献报道显示，EGFR-TKI吉非替尼(Gefitinib;商品名:易瑞沙，Iressa)对有EGFR基因突变的非小细胞肺癌患者有效率可达80％以上，而对EGFR基因无突变的野生型患者则基本无效。各国学者也相继证实了此结论。因此，通过EGFR基因检测，可以从晚期肺癌患者中筛选出最适治疗对象，进行针对性治疗，从而显著提高药物疗效。根据国内外一些学者的研究显示:在非小细胞肺癌中，腺癌突变率较高接近50％，其中的支气管肺泡癌突变率更高;女性比男性，非吸烟比吸烟患者突变率高;而鳞癌突变率很低，只有5％到10％左右，所以靶向药物主要应用在EGFR基因突变的晚期肺腺癌患者中。在EGFR基因突变的晚期肺腺癌患者中，接受化疗及靶向药物维持治疗效果要好于单纯接受化疗。但是，由于经济等多方面因素限制，大部分有EGFR基因突变的晚期肺腺癌患者无法接受靶向治疗，只能单纯接受化疗。那么，有EGFR基因突变的晚期肺腺癌患者单纯接受化疗或者接受化疗及靶向药物维持治疗以及野生型晚期肺腺癌患者接受化疗之间的效果相比较又如何呢？国外相关文献报道:EGFR基因突变可能增加铂类药物的疗效。　　 [目的]:观察晚期肺腺癌患者EGFR总体基因突变率，吸烟及性别对突变率的影响;EGFR基因野生型晚期肺腺癌患者接受化疗、EGFR基因突变型晚期肺腺癌患者接受化疗或者化疗+靶向药物维持治疗后的无进展生存期、总生存期。　　 [方法]:收集南方医科大学附属南方医院2010年10月至2011年5月间的31例患者，均为经病理或细胞学证实的局部晚期或转移的晚期肺腺癌患者，根据肺癌国际TNM分期标准均为ⅢB期或Ⅳ期。采用ARMS法行EGFR基因检测。根据患者EGFR检测结果及临床治疗方法分为三组:A组:EGFR基因为野生型患者给予4个周期含铂类方案化疗，每3个星期一次;B组:EGFR基因为突变型患者接受4个周期含铂类方案化疗，每3个星期一次;C组:EGFR基因为突变型患者接受4个周期含铂类方案化疗，每3个星期一次，化疗结束两周后给予口服易瑞沙维持治疗，250mg/d，持续用药直到疾病进展或出现不可耐受的毒副作用。每次化疗前先给予行胸部X片或胸部增强CT，化疗结束后每两个月复查胸部X片或胸部增强CT，半年及一年给予行全身PET-CT检查或头颅增强磁共振+胸部增强CT+全身骨扫描+腹部B超，以观察患者疾病进展情况。收集所有病例的临床病理资料并对患者进行电话或通信随访，随访时间定为12月，患者总生存时间小于12月则随访至患者死亡结束。　　 [结果]:31例肺腺癌组织中检出EGFR基因突变15例，基因突变检出率48.4％，其中男性肺腺癌患者23例，EGFR基因突变8例，突变率为34.8％，女性肺腺癌患者8例，EGFR基因突变7例，突变率为87.5％;吸烟肺腺癌患者共18例，EGFR基因突变6例，突变率为33.3％，不吸烟肺腺癌患者共13例，EGFR基因突变9例，突变率为69.2％;女性、不吸烟肺腺癌患者8例，EGFR基因突变7例，突变率为87.5％，男性、不吸烟患共5例，EGFR基因突变2例，突变率为40％，男性、吸烟肺腺癌患者18例，EGFR基因突变6例，突变率为33.3％。收集31例晚期肺腺癌患者的临床病例资料，有2例患者失访，随访率为93.5％。根据EGFR基因检测结果，EGFR基因为野生型的患者有15例，均接受含铂类化疗方案化疗，EGFR基因为突变型的患者有14例，其中7例单纯接受含铂类化疗方案化疗，7例除接受化疗外还给予靶向药物维持治疗。15例EGFR基因为野生型的患者无进展生存期为2-12月，无进展生存期为（4.5±2.9），总生存期为3-12月，总生存期为（8.8±3.8），7例单纯接受含铂类化疗方案化疗的患者无进展生存期为3-12月，无进展生存期为(7.1±3.7)，总生存期为5-12月，总生存期为（10.3±2.6），7例除接受化疗外还给予易瑞沙维持治疗的患者无进展生存期为1-12月，无进展生存期为（8.4±5.0），总生存期均超过12月，总生存期为（12.0±0.0）。三组病例间无进展生存期及总生存期两两比较，A组与C组患者之间的无进展生存期、总生存期比较P＜0.05，均有显著性差异，而B组患者的无进展生存期及总生存期比A组、C组患者的无进展生存期及总生存期比B组均有改善，但无显著性差异。　　 [结论]:肺腺癌患者EGFR基因总体突变率接近50％，与报道相近。女性比男性，不吸烟比吸烟的肺腺癌患者突变率高，而女性不吸烟肺腺癌患者突变率最高，男性吸烟肺腺癌患者突变率最低。有EGFR基因突变的晚期肺腺癌患者接受化疗及靶向药物维持治疗比单纯接受化疗效果好，而且有EGFR基因突变的晚期肺腺癌患者单纯接受化疗也比EGFR基因为野生型的患者接受化疗效果好。

目录

摘要

第一章 前言

第二章 资料与方法

2．1 临床资料

2．2 DNA基因测序

2．3 临床治疗

2．4 临床指标

2．5 统计学分析

第三章 结果

3．1 基因突变的检出率：

3．2 基因突变与患者临床特征之间的关系

3．3 临床观察结果

第四章 讨论

第五章 结论

附录

参考文献

成果

致谢

声明

统计学审稿证明