一氧化氮供体型顺铂前药的合成

摘要

顺铂,化学式cis-[PtCl2(NH3)2]，是首个被发明的铂类抗肿瘤药,有着广泛的临床应用。其抗癌机理是在癌细胞中水解，形成氯配体被水取代的带正电荷结构cis-[PtCl(NH3)2(H2O)]+，并与DNA的亲核性部分反应生成Pt-DNA配合物，该反应能发生在两个氯配体上。通过形成Pt-DNA配合物影响DNA正常生理功能最终导致癌细胞死亡。顺铂具有低水溶性、低脂溶性、高毒性、副作用大和易产生耐药的特点。将二价的顺铂氧化成四价的顺铂前药能改善这些问题。顺铂前药在细胞内还原性环境下被还原释放出顺铂后才能发生水解，从而保留了顺铂的抗肿瘤活性。四价顺铂前药具有两个羟基配体，对其进行修饰能得到各种具有不同功能的顺铂前药。
　　一氧化氮是一种在肿瘤的发生与发展中起着重要作用的小分子，低浓度下促进肿瘤的生长，高浓度下抑制肿瘤的生长。一氧化氮与许多化疗药物之间具有相互作用。许多研究都发现一氧化氮供体药物能提高顺铂对肿瘤细胞的杀伤能力。有机硝酸酯类一氧化氮供体药物是临床上常用的安全药物，同时也有研究发现其具有抑制肿瘤能力。
　　由于顺铂和一氧化氮供体药物在抗肿瘤方面的协同作用，本研究以顺铂和有机硝酸酯类一氧化氮供体药物为基础，将顺铂氧化成具有羟基配体的四价顺铂前药，通过丁二酸酐将羟基配体羧基化，再将硝酸酯结构通过酯键或酰胺键结合到顺铂前药上，合成了一系列共19个具有不同一氧化氮释放能力的新型有机硝酸酯类一氧化氮供体型顺铂前药，并通过熔点和1HNMR进行了结构确证。希望这些化合物中有和顺铂相当的抗肿瘤效果的结构。
　　本研究将该19个化合物和不具有一氧化氮释放能力的类似结构一起进行了初步体外评价。使用Hep3B人肝癌细胞系，通过MTT比色法测定细胞存活率，计算出了各化合物的IC50。实验结果表明A系列、D系列中部分结构具有与顺铂相当的杀伤肿瘤能力，且杀伤肿瘤能力随着一氧化氮释放能力提高而提高，具有进一步研究的价值。