Complete Sequence Data Support Lack of Balancing Selection on PRNP in A Natural Chinese Population

摘要

库鲁病最早发现于二十世纪初叶，在新几内亚的东部高地上，该病曾夺去了数以几千计的生命。当地土著居民因为有着“葬礼盛宴”的食人传统，使得导致库鲁病的朊病毒得以在当地人群中传播。然而，引起全世界人类遗传学家和流行病学家的关注的，还是之后被发现的很多类似库鲁病的人类疾病，包括克一雅氏病(海绵状脑症)，格-施·沙氏综合征(GSS)，家族性致死性失眠症等。早期的研究集中在朊病毒蛋白的构像和其编码基因PRNP的多态性位点上。其中对于多态性位点的研究热点集中在PRNP基因的129密码子位点，129密码子在祖先细胞中编码的是甲硫氨酸(Methionine)，它另外还有一种突变型态编码的是缬氨酸(Valine)。研究发现，库鲁病倾向于较快侵害带有甲硫氨酸纯合子基因型的当地人。由于库鲁病是致死的，当在当地人群中129密码子位点上的纯合子甲硫氨酸基因型频率过低的时候，库鲁病才会进一步选择侵害其他基因型的人。这种现象在之后的对于其他朊病毒类疾病的研究中也有报道。最近的文献提到正是由于朊病毒的这种基因型倾向，导致了全球范围内的大规模的平衡选择，使得129密码子位点上缬氨酸的频率得到增加。注意到，在全球20多个群体的研究数据中，该位点甲硫氨酸和缬氨酸的频率分布有着巨大的差异。特别是在东亚人群中，日本，台湾的频率数据几乎没有显示出有缬氨酸被强化的迹象。在报告中就这一现象在中国10个人群中进行了研究，证实了该位点缬氨酸的低频率确实也出现在了中国。进一步对其中的一个群体作了大范围内该基因的基因组DNA测序，测序结果进行了多项统计学检验，包括Tajima的D值检验。以及network和mismatchdistribution的结果均与Mead发表在science上面的报道截然不同。另外，最近有报道中提到在Mead的实验中排除了很多低频位点，这样可能会导致某种判断偏差。这个理论在后来一位学者中的文章中得到了试验的证明，但是由于这位学者的实验样本来自于人类基因组多样性研究计划(HGDP-CEPH)，该计划由各国提供本国人群的样本，集中起来供科学研究用。由于样本的数量限制，使得该学者的实验样本内部可能存在群体结构，这将不利于最终得到可信的结果。在实验中随机选用了一个位于山东的自然群体来避免这种偏差和群体结构。结果表明在中国人群中并未发现支持平衡选择的证据。

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