家族性扩张型心肌病的临床特点、家系分析和线粒体DNA突变的研究

摘要

第一部分 家族性扩张型心肌病的临床特点和家系分析 扩张型心肌病是以左心室或双心室扩大伴收缩功能障碍为特征的心肌疾病。扩张型心肌病的病因至今尚不十分清楚，可以是特发性、家族或遗传性、病毒感染和(或)免疫性、酒精性或中毒性。传统上认为原发性扩张型心肌病多为散发流行，但近年来临床上发现扩张型心肌病有群聚现象，通过家系调查及超声心动图对扩张型心肌病患者亲属筛查证实，约30％的扩张型心肌病为家族性扩张型心肌病。家族性扩张型心肌病在遗传规律上分为常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X-连锁遗传及母系遗传。到目前共发现了16个常染色体基因突变与家族性扩张型心肌病相关。为探讨家族性扩张型心肌病的临床特点和遗传现象，根据WHO1995年扩张型心肌病的诊断标准，我们对5个家系的患者和家族成员的病史、体征、心电图、心脏X线照片、彩色多普勒超声心动图等进行调查分析，对于已故者查阅病历资料。5个家系四代共95人中有14人符合家族性扩张型心肌病的诊断，其中男性9例，女性5例；所有的患者均有心力衰竭症状，一个家系的2例患者还伴有神经性耳聋，1例患者伴有B型预激综合征，没有房室传导阻滞的病例。家系分析显示，4个家系的遗传方式符合常染色体显性遗传，1个家系的遗传方式可能是母系遗传。家族性扩张型心肌病发病具有连续传代的特点及不同的外显率，受性别的影响；常有心力衰竭症状，个别家系伴有其他系统疾病的症状。 第二部分家族性扩张型心肌病线粒体DNA突变的研究 扩张型心肌病是以收缩功能障碍为表现并伴有左心室或双心室扩大的心肌病，是心血管疾病中导致死亡和心脏移植的主要基础疾病。扩张型心肌病的发病机制尚不完全清楚，可能与多种因素有关，如特发性、家族性/遗传性、病毒性/免疫性、代谢性、酒精性/毒物性等。据统计，国外大约30％的病例有家族史；国内报道约8．8％的病例有家族史。家族聚集发病提示扩张型心肌病具有明显的遗传背景。目前关于扩张型心肌病遗传基因的研究着重于核基因组中可疑致病基因及遗传标志的评估，线粒体基因突变在扩张型心肌病发病机制中的作用仍然是一个新的研究领域。为了探讨线粒体基因变异与扩张型心肌病的关系，评估扩张型心肌病患者线粒体基因的变化，以及线粒体基因突变是否可能作为扩张型心肌病患者易感的遗传标志，我们对家族性扩张型心肌病患者及家系成员、散发扩张型心肌病患者和健康人群的线粒体基因突变情况进行了研究。 在本研究中包括家族性扩张型心肌病患者及家系成员、散发扩张型心肌病患者和健康人群共173例，提取169例的外周血液DNA。根据文献报道扩张型心肌病常见的线粒体基因点突变的区域，如3243、3260、3303，设计扩增的引物，PCR扩增线粒体的目标片段为553bp。应用直接测序确定线粒体基因的突变位点，分析突变的类型和临床表现的特点。 研究结果发现：(1)某些家族性扩张型心肌病患者存在线粒体基因点突变(3434A→G)。(2)存在线粒体基因点突变的家族性扩张型心肌病表现为可能的母系遗传方式。(3)存在线粒体基因点突变的家族性扩张型心肌病常合并有其他系统疾病。 本研究表明部分家族性扩张型心肌病存在线粒体基因点突变，提示线粒体基因变异可能参与了扩张型心肌病的发病过程，并可能通过干扰tRNA的合成和妨碍转录终止因子的结合，导致线粒体蛋白质合成缺陷，线粒体氧化磷酸化受损，能量供应不足，氧自由基产生过多，使收缩蛋白、调节蛋白等功能蛋白的合成减少以及细胞凋亡、细胞坏死，进而影响心肌的收缩性，而在扩张型心肌病发病的病理生理中发挥重要的作用。

目录

文摘

英文文摘

论文说明：本文主要英文缩略名词对照表

原创性声明及关于学位论文使用授权说明

实验试剂及仪器设备

第一部分家族性扩张型心肌病的临床特点和家系分析 前言

第一部分家族性扩张型心肌病的临床特点和家系分析 1对象及方法

第一部分家族性扩张型心肌病的临床特点和家系分析 2.结果

第一部分家族性扩张型心肌病的临床特点和家系分析 3.讨论

第一部分家族性扩张型心肌病的临床特点和家系分析 小结

第一部分家族性扩张型心肌病的临床特点和家系分析 参考文献

第二部分家族性扩张型心肌病线粒体DNA突变的研究 前言

第二部分家族性扩张型心肌病线粒体DNA突变的研究 一、材料和方法

第二部分家族性扩张型心肌病线粒体DNA突变的研究 二结果

第二部分家族性扩张型心肌病线粒体DNA突变的研究 三讨论

第二部分家族性扩张型心肌病线粒体DNA突变的研究 小结

第二部分家族性扩张型心肌病线粒体DNA突变的研究 参考文献

综述 扩张型心肌病分子遗传学的研究进展

攻读学位期间主要的研究成果

致谢