螺虫乙酯衍生物的设计合成与生物活性研究及中间体螺缩酮化合物的合成

摘要

螺环季酮酸类化合物具有新颖的结构和独特的作用机制，在医药和农药等领域的应用中占有重要的地位。由于其具有良好的生物活性，一直吸引着科学家们的广泛关注，成为当今农药开发的热点之一。拜耳公司已经先后开发了三个该系列的农药。而螺虫乙酯（spirotetramat）是该公司开发的第三代农药，它是唯一一个具有双向内吸性的杀虫剂，具有独特的性质，并对吮吸类害虫具有很高的活性。因此该类化合物是创制新型杀虫杀螨剂的一种理想的先导化合物。
　　本文首先系统分析了当今农药的发展现状及趋势，了解了新农药创制开发的方法，概括描述了当今新农药开发的重要性和迫切性。同时也阐述了螺环季酮酸类化合物开发的重要性，为本文的设计提供了依据。
　　为了寻找和筛选具有杀虫活性的化合物，本文从螺虫乙酯的代谢产物出发，以我们前期的初步研究结果为基础，根据生物电子等排和活性亚结构连接法，对螺虫乙酯进行分子优化设计和结构衍生，设计合成一系列新颖的含有肉桂酸、肟醚或缩酮结构的螺环季酮酸类化合物。这32个新化合物均经核磁共振、质谱等进行了结构确认，并选取了化合物3j用X-射线单晶衍射仪进行晶体结构研究。同时委托湖南化工研究院对这些化合物进行了杀虫杀螨活性测定。发现化合物3g、3h、5b、5d、5m和7a对蚕豆蚜虫，化合物3h、5b和7a对朱砂叶螨，均具有较高的抑制率。而所有化合物在100 mg/L浓度时，对粘虫的抑制率较低，甚至是没有活性。初步研究了螺虫乙酯不同的活性位点、不同取代基对杀虫杀螨活性的影响，并分析了这类化合物的构效关系。本文对合成的衍生物进行了log P值计算，初步了解了log P值对生物活性的影响，这些为以后的研究和分子设计提供了一个新的思路和方法，具有一定的借鉴意义。
　　本文综合国内外相关文献，设计本了一条简单可行的螺缩酮化合物S-6的合成路线。即以1，4-二氧杂螺[4，5]癸-8-酮(S-1)为起始原料，经Bucherer-bergs反应，后高压碱性水解，再酸化，甲酯化，酰胺化，最后进行迪克曼缩合反应，环合生成最终的原料中间体11-(2，5-二甲基苯基)-12-羟基-1，4-二氧代-9-氮杂螺环[4，2，4，2]十四烷-11-烯-10-酮(S-6)。并初步探讨了影响每步反应收率的因素，如反应溶剂、催化剂、反应温度、投料比等等。实验证明了此路线可行，在避免专利侵权的同时，合成了大量的去顺反异构的化合物原料，为进一步研究螺虫乙酯的活性，并筛选更高效杀虫活性的化合物结构，提供了丰富的原料。

目录

声明

论文说明

摘要

第一章 概论

1．1 当今农药的发展现状与发展趋势

1．2 新农药创制的思想和方法

1．2．1 类同合成

1．2．2 生物合理设计

1．3 杀虫杀螨剂的研究现状

1．4 新型杀虫杀螨剂螺虫乙酯简介

1．4．1 螺虫乙酯理化性质

1．4．2 螺虫乙酯毒性

1．4．3 螺虫乙酯环境安全性评价

1．4．4 螺虫乙酯应用

1．4．5 螺虫乙酯市场情况

1．5 本论文选题目的与设计思想

第二章 螺虫乙酯衍生物的合成及其生物活性研究

2．1 前言

2．1．1 具有生物活性的螺环类化合物

2．1．2 具有生物活性的季酮酸类化合物

2．1．3 具有生物活性的螺环季酮酸类化合物

2．1．4 本章研究思路

2．2 螺虫乙酯衍生物的合成

2．2．1 仪器与试剂原料

2．2．2 顺-3-(2，5-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-氧代-1-氮杂螺[4．5]-癸-3-烯-4-酯类(3a-3l)的制备

2．2．3 顺-3-(5-甲氧胺甲基-2-甲基苯基)-8-甲氧基-2-氧代-1-氮杂螺[4．5]-癸-3-烯-4-碳酸乙酯(5a)的制备

2．2．4 顺-3-(5-甲氧胺甲基-2-甲基苯基)-8-甲氧基-2-氧代-1-氮杂螺[4．5]-癸-3-烯-4-酯类(5b-5m)的制备

2．2．5 顺-3-(5-羟基胺甲基-2-甲基苯基)-8-甲氧基-2-氧代-1-氮杂螺[4．5]-癸-3-烯-4-碳酸乙酯(5n)的制备

2．2．6 3-(2，5-二甲基苯基)-9，12-二氧代-1-氮杂二螺[4，2，4，2]-4酯类化合物(7a-7f)的制备

2．3 螺环季酮酸衍生物的单晶结构分析

2．3．1 引言

2．3．2 顺-3-(2，5-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-氧代-1-氮杂螺[4，5]-癸-3-烯-4-(2-溴-4-氟)肉桂酸酯(3j)

2．4 螺环季酮酸衍生物的结构与表征

2．5 衍生物的生物活性筛选

2．5．1 生物活性测定方法

2．5．2 死亡率与校正死亡率计算与生物活性评价标准

2．5．3 生物活性测定结果

2．6 结果与讨论

2．6．1 螺环季酮酸中间体与衍生物的合成

2．6．2 单晶的培养

2．6．3 生物活性测定的结果与讨论

2．6．4 小结

2．7 本章小结

第三章 中间体螺缩酮的合成

3．1 螺缩酮开发的背景和意义

3．2 中间体螺缩酮类化合物S-6的合成综述

3．2．1 螺缩酮类化合物合成综述

3．2．2 螺缩酮化合物S-6合成路线的设计

3．3 实验部分

3．3．1 仪器和试剂

3．3．2 1，4-二氧杂螺[4，5]癸-8-酮(S-1)的合成

3．3．3 9，12-二氧-1，4-二氧杂螺[4，2，4，2]十四烷-2，4-二酮(S-2)的合成

3．3．4 8-氨基-1，4-二氧杂螺[4，5]癸-8-甲酸(S-3)的合成

3．3．5 8-氨基-1，4-二氧杂螺[4，5]癸-8-甲酸甲酯(S-4)的合成

3．3．6 8-(2-(2，5-二甲基苯基)-乙酰胺基)-1，4-二氧杂螺[4，5]癸-8-甲酸甲酯(S-5)的合成

3．3．7 11-(2，5-二甲基苯基)-12-羟基-1，4-二氧代-9-氮杂螺环[4，2，4，2]十四烷-11-烯-10-酮(S-6)的合成

3．4 本章小结

第四章 结论和建议

4．1 结论

4．2 存在的问题与研究展望

参考文献

致谢

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