酶促合成药物衍生物及其高分子前药的制备

摘要

有机介质酶促合成在药物及其衍生物的合成中已受到越来越多的关注，特别是在药物的可控选择性衍生化与手性拆分中具有很好的应用前景。本文应用酶促方法选择性制备可聚合药物衍生物，同时将其制备成含糖高分子前药，并对药物衍生物与高分子前药进行性质研究。 论文发展了非水解介质中可控选择性酶促衍生化β-阻断剂药物的方法。以普萘洛尔、阿替洛尔和氯丙那林为底物，以具有不同链长的直链脂肪族二酸二乙烯酯(C4、C6、C10)为酰化试剂，可控选择性合成了9种新型可聚合的药物乙烯酯衍生物。通过酶和有机溶剂的调控可以选择性合成羟基或氨基β-阻断剂药物衍生物，讨论了反应选择性与药物结构的关系。药物乙烯酯衍生物用于聚合制备高分子前药。 论文以美芬辛、氯酚甘油醚、甲氧酚甘醚为研究底物，系统研究了酶促选择性合成1,2-二醇类药物乙烯酯衍生物，合成了24种新的可聚合二醇类药物衍生物。通过系统的考察不同酶源、反应介质、反应时间、体系含水量、酶的重复利用率等条件对反应的影响。结合反应动力学研究，得到反应的初始反应速率和最佳反应时间。 论文以普萘洛尔、氯丙那林、美芬辛、氯酚甘油醚和愈创甘油醚五种药物为研究底物，有机介质中酶催化条件下与不同的单糖、二糖反应，酶促合成了13种的药物含糖衍生物。重点考察了以氯酚甘油醚、美芬辛和愈创甘油醚三种药物的丁酸乙烯酯，在有机介质中酶催化与单糖反应，合成了脂水分配系数接近1的含糖小分子两亲药物，并研究了含糖两亲药物在体外降解情况。同时考察了酰化试剂、羟基供体、底物结构与药物衍生物的溶解性关系。 论文以N-酰基化普萘洛尔己酸乙烯酯为研究对象，通过酰化水解两步不可逆动力学拆分，得到光学纯度较高(e.e.>85％)的可聚合(S)-普萘洛尔乙烯酯及其对映体水解得到的酸。以氯酚甘油醚乙烯酯(OVAC)为研究底物，采用两步不可逆酰化酶促拆分反应，转化率接近50％，得到了可聚合(S)，(R)-氯酚甘油醚乙烯酯光学纯对映体(e.e.>99.9％)，相同条件下考察了相关底物结构对拆分反应的影响。分别对两类拆分方法的反应条件进行优化，实现了高效、较快速的酶促动力学拆分。同时以普萘洛尔及其N-酰基化和O-酰基化普萘洛尔乙烯酯的六种衍生物前药为研究底物，优化了药物在手性柱上的手性分离条件。 论文研究制备了普萘洛尔、美芬辛、光学纯氯酚甘醚和外消旋氯酚甘油醚4种均聚物高分子前药，普萘洛尔和氯酚甘油醚两类6种共聚物高分子前药，其中当药物乙烯酯与不同链长的葡萄糖乙烯酯发生共聚反应，得到5种药物含糖共聚物的高分子前药。产物结构及物性参数通过IR、NMR、GPC等手段进行表征，所得到的聚合物具有较高的分子量和较好的分散性。通过对聚合反应影响因素的考察，优化了聚合条件。进一步研究了光学活性氯酚甘油醚高分子前药均聚物与其含糖共聚物在pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液条件下的中的体外释放，结果表明含糖共聚物高分子前药的释放明显快于药物乙烯酯的均聚物；光学活性氯酚甘油醚含糖高分子前药在不同pH值条件下的中的体外释放，研究结果表明药物在酸性条件下更有利于释放。

目录

文摘

英文文摘

声明

第一章绪论

第二章药物的酶促修饰与拆分及高分子前药

2.1引言

2.2酶促合成方法与药物修饰

2.3亲脂性药物的酶促修饰

2.3.1环糊精修饰的亲脂性药物

2.3.2磷酸酯修饰的亲脂性药物

2.3.3糖基修饰的亲脂性药物

2.3.4其他水溶性物质修饰的亲脂性药物

2.4亲水性药物的酶促修饰

2.4.1维生素类药物的酶促修饰

2.4.2核苷类药物的酶促修饰

2.4.3黄酮类药物的酶促修饰

2.4.4其它类药物的酶促修饰

2.5手性药物的酶促拆分

2.5.1手性药物拆分原理

2.5.2阻断剂类药物的酶促拆分

2.5.3醇类药物的酶促拆分

2.5.4非甾体抗炎药物的酶促拆分

2.6高分子前药研究

2.6.1高分子前药原理及意义

2.6.2高分子前药载体

2.6.3高分子前药应用

参考文献

第三章可聚合药物衍生物的酶促选择性合成

3.1引言

3.2实验部分

3.2.1酶与试剂

3.2.2仪器与方法

3.2.3二酸二乙烯酯酰化试剂的制备

3.2.4可聚合药物乙烯酯的酶促合成

3.3β-阻断剂药物可控选择性酶促合成

3.3.1可聚合普萘洛尔乙烯酯衍生物的结构表征

3.3.2可聚合阿替洛尔乙烯酯衍生物的结构表征

3.3.3可聚合氯丙那林乙烯酯衍生物的结构表征

3.3.4可聚合β-阻断剂药物的可控选择性酶促合成

3.3.5可聚合普萘洛尔衍生物合成的化学选择性调控

3.3.6阿替洛尔衍生物合成的化学选择性调控

3.3.7酶促合成氯丙那林衍生物

3.3.8药物的结构对化学选择性酶促合成的影响

3.4区域选择性酶促合成1,2-二醇类药物

3.4.1可聚合美芬辛乙烯酯衍生物的结构表征

3.4.2可聚合氯酚甘油醚乙烯酯衍生物的结构表征

3.4.3可聚合甲氧酚甘醚乙烯酯衍生物的结构表征

3.4.4可聚合酶促合成1，2-二醇类药物衍生物的选择性

3.4.5 1,2-二醇类药物乙烯酯的酶促选择性合成反应条件优化

3.4.6药物的结构对酶促选择性合成的影响

3.5小结

参考文献

第四章药物含糖衍生物的酶促合成

4.1引言

4.2实验部分

4.2.1酶与试剂

4.2.2仪器与方法

4.2.3 1,2-二醇类药物含糖衍生物的酶促合成

4.2.4 β-阻断剂类药物含糖衍生物的酶促合成

4.2.5两亲性含糖1,2-二醇类药物衍生物的性质测定

4.3药物含糖衍生物的选择性酶促合成

4.3.1氯酚甘油醚含糖衍生物结构表征

4.3.2美芬辛含糖衍生物的结构表征

4.3.3愈创甘油醚含糖衍生物结构表征

4.3.4普萘洛尔含糖衍生物的结构表征

4.3.5氯丙那林含糖衍生物的结构表征

4.3.6两类药物含糖衍生物的选择性酶促合成

4.3.7酶促合成氯酚甘油醚含糖衍生物的条件优化

4.4药物含糖衍生物的性质研究

4.4.11,2-二醇类药物含糖衍生物的酯/水溶解性研究

4.4.2两亲性1,2-二醇类药物含糖衍生物的体外化学降解研究

4.4.3药物底物结构与药物含糖衍生物溶解性的研究

4.5小结

参考文献

第五章可聚合药物衍生物的酶促动力学拆分

5.1引言

5.2可聚合普萘洛尔衍生物的酶促拆分

5.2.1实验部分

5.2.2可聚合普萘洛尔衍生物检测条件的优化

5.2.3可聚合普萘洛尔衍生物酶促拆分条件的优化

5.3可聚合氯酚甘油醚衍生物的酶促拆分

5.3.1可聚合氯酚甘油醚衍生物酶促拆分

5.3.2可聚合氯酚甘油醚衍生物酶促拆分产物的表征

5.3.3可聚合氯酚甘油醚衍生物酶促拆分条件优化

5.4药物底物结构对酶促拆分反应的影响

5.5 小结

参考文献

第六章高分子前药的制备与降解研究

6.1引言

6.2试剂与仪器

6.2.1实验试剂

6.2.2实验仪器

6.3高分子前药的制备与降解

6.3.1普萘洛尔高分子前药的制备

6.3.2 1,2-二醇类高分子前药的制备

6.3.3氯酚甘油醚高分子前药的体外降解

6.4高分子前药的结构表征

6.4.1可聚合葡萄糖乙烯酯的结构制备

6.4.2普萘洛尔高分子前药的结构表征

6.4.3美芬辛高分子前药的结构表征

6.4.4氯酚甘油醚高分子前药的结构表征

6.5自由基反应条件的优化

6.5.1单体摩尔比对共聚物组成的影响

6.5.2引发剂含量及种类对聚合物的影响

6.5.3不同的单体结构对聚合反应的影响

6.6光学纯氯酚甘油醚高分子前药制备及体外降解

6.6.1光学纯氯酚甘油醚高分子前药制备

6.6.2光学纯氯酚甘油醚高分子前药体外释放

6.7 小结

参考文献

第七章总结与展望

攻读博士学位期间发表的论文

致谢