酶促/化学法合成核苷类药物衍生物及其高分子前药

摘要

酶促合成方法具有选择性高、反应条件温和等优点,使其在药物及其衍生物的合成中已受到越来越多的关注,具有很好的应用前景。本论文发展了非水介质中酶促选择性合成核苷类药物衍生物的方法。 本文发展了非水介质中含多羟基核苷类药物衍生物的酶促选择性合成方法。研究了2'-脱氧-5-氟尿苷、5-氟尿苷、5-氟胞苷和5'-脱氧-5-氟尿苷四种核苷类药物分别与四种具有不同链长的二酸二乙烯酯(C4,C6,C9,C10)的酶促反应,合成了新型的可聚合药物衍生物。同时考察酶源、反应介质、溶剂含水量、反应时间等各种因素对酶促酯交换反应产率和选择性的影响。反应具有条件温和、选择性高、产率好等特点。 论文研究了2'-脱氧-5-氟尿苷(FUDR)可聚合衍生物的可控制选择性合成。在THF中由固定化CAL-B或在吡啶中由Subtilisin催化的2'-脱氧-5-氟尿苷与二酸二乙烯酯的反应,选择性地发生在FUDR糖环的伯羟基位置；在THF中通过PSL-C催化的FUDR与二酸二乙烯酯的反应,可以得到仲羟基酰化的产物。即通过使用不同的酶实现了在FUDR的不同位置发生反应的选择性控制。5-氟尿苷、5-氟胞苷伯羟基的选择性酰化也成功地实现,选用的酶为CAL-B,溶剂为THF。本文也对5-氟胞苷和5'-脱氧-5-氟尿苷(DFUR)的两仲羟基的选择性进行了详细地研究,但由于两个仲羟基的化学环境太相似,选择性不太理想。 论文对核苷乙烯酯化合物进一步酶促衍生化,合成了一系列核苷类药物-糖类复合物。在吡啶中,用Subtilisin催化核苷乙烯酯衍生物和糖类(葡萄糖、甘露糖、半乳糖)的反应,选择性酰化糖类的特定羟基。其中药物-半乳糖复合物是潜在的靶向性药物。 论文在合成可聚合单体基础上,主要采用AIBN作为引发剂,DMF为反应溶剂合成了6种核苷乙烯酯衍生物的均聚物。此外,通过酶促方法合成了核苷药物-PEG复合物。

目录

文摘

英文文摘

声明

第一章绪论

1.1酶促合成方法与药物衍生化

1.2本论文选题目的与研究内容

参考文献

第二章酶促方法在药物合成中的研究

2.1酶促区域选择性合成药物衍生物

2.1.1维生素类药物的酶促衍生化

2.1.2核苷药物的衍生化

2.1.3天然产物的衍生化

2.1.4其它药物

2.2酶促药物衍生化的区域选择性调控

2.3酶促合成手性药物和药物中间体

参考文献

第三章可聚合核苷类药物衍生物的酶促选择性合成

3.1引言

3.2实验部分

3.2.1酶与试剂

3.2.2仪器与方法

3.2.3二酸二乙烯酯酰化试剂的制各

3.2.4可聚合药物乙烯酯的酶促合成

3.3可聚合FUDR衍生物的酶促选择性合成

3.3.1 FUDR衍生物结构表征

3.3.2酶促合成FUDR衍生物的选择性的确定

3.3.3酶促合成FUDR衍生物的条件优化

3.4可聚合5-氟尿苷衍生物的选择性酶促合成

3.4.1 5-氟尿苷衍生物的结构表征

3.4.2酶促合成5-氟尿苷衍生物的选择性的确定

3.4.3酶促合成5-氟尿苷衍生物的反应条件优化

3.5可聚合5-氟胞苷的区域选择性酶促合成

3.5.1 5-氟胞苷衍生物的结构表征

3.5.2酶促合成5-氟胞苷衍生物的区域选择性的确定

3.5.3酶促合成5-氟胞苷衍生物的条件优化

3.6可聚合DFUR的区域选择性酶促合成

3.6.1 DFUR衍生物的结构表征

3.6.2 DFUR衍生物选择性的确定

3.6.3酶促合成DFUR衍生物的选择性的探索

3.7小结

参考文献

第四章含糖核苷类药物衍生物的合成

4.1引言

4.2实验部分

4.2.1酶与试剂

4.2.2仪器与方法

4.2.3核苷类药物的含糖衍生物的酶促合成

4.3 FUDR含糖化合物的酶促合成

4.3.1 FUDR含糖衍生物的结构表征

4.4 5.氟尿苷含糖化合物的酶促合成

4.4.1 5-氟尿苷含糖衍生物的结构表征

4.4.2酶促合成含糖核苷类药物的选择性的确定

4.5小结

参考文献

第五章核苷类药物的高分子前药的合成

5.1引言

5.2实验部分

5.2.1试剂

5.2.2仪器与方法

5.2.3核苷类药物的聚合前药的合成

5.2.4 PEG-核苷药物复合物药物的合成

5.3 FUDR高分子前药的合成

5.3.1聚合物的结构表征

5.4 5-氟尿苷的聚合前药的合成

5.4.1 5-氟尿苷的高分子前药的结构表征

5.5 PEG-药物复合物的合成

5.5.1 PEG负载药物的结构表征

5.6小结

参考文献

第六章总结和展望

攻读硕士学位期间发表论文

致谢