两种具有抗菌活性的药物阿扑西林和木犀草素的合成与纯化的相关研究

摘要

阿扑西林和木犀草素是具有良好的抗菌活性的两种药物。分属于青霉素类和黄酮类化合物。阿扑西林目前尚未在国内生产及使用，而依靠植物提取制备木犀草素已远远无法满足科学研究及临床应用上的需求。因此对这两种药物进行合成与纯化的相关研究，对提高我国人民的健康水平，改变国内抗菌药物耐药现象严重的现状，具有重要意义。
　　 本文对两种具有抗菌活性和良好发展潜力的药物阿扑西林和木犀草素进行了合成研究，重新设计并改进了原有合成路线及工艺，针对产品合成及纯化过程中的出现的问题进行了相关探索，涉及活性酯制备机理的理论研究，及芦丁、木犀草素固液平衡性质的研究。
　　 本论文的主要内容如下：
　　 论文第一章为绪论部分，对阿扑西林和木犀草素这两种具有抗菌活性的药物的相关背景与国内外的研究现状进行了介绍，在此基础上阐述了本论文研究的主要内容。
　　 第二章分别尝试以叔丁氧羰基(BOC)和苄氧羰基(Cbz)作为D-天冬氨酸-β-甲酯的氨基保护基，经5步反应合成阿扑西林。成功以Cbz路线获得最终产物。对各步反应的产物进行了结构鉴定，并对部分反应的机理及试验进行了讨论。
　　 第三章对阿扑西林合成过程中活性酯制备步骤的反应产物及副反应产物进行了结构鉴定，对该步反应的可能机理进行了推理，并用量子化学中密度泛函的方法研究了琥珀酰亚胺活性酯合成的反应历程，在6-31G(d)的水平上对反应各驻点及过渡态的结构进行了优化和频率分析，并对反应各阶段的活化能进行了计算。讨论了反应温度、EDC·HCl滴加速度及反应时间对反应进程的影响。
　　 第四章以芦丁为原料，在Na2S2O4的存在下微波辅助加热，合成了木犀草素。采用微波加热技术辅助反应时间仅为传统加热工艺的1/8左右，为优化合成产品的精制纯化工艺，对芦丁和木犀草素的固液平衡性质进行了研究：分别建立了RP-HPLC对芦丁和木犀草素的含量测定方法。用化学分析法测定了芦丁在7种纯溶剂和乙醇+水混合体系、木犀草素在8种纯溶剂和乙醇+水混合体系中的溶解度，对各自溶解度数据所表现出的规律进行了分析和总结。针对芦丁在乙醇水溶液中溶解度所表现出来的特殊现象，以TG/DSC和SEM为手段，研究了芦丁在不同比例的乙醇+水混合溶剂中得到的晶体的物化性质。
　　 第五章以半经验的三参数方程关联测得的芦丁和木犀草素的溶解度数据，关联结果令人满意。根据试验数据和理论分析，提出了一种较为理想的木犀草素产品纯化工艺。
　　 在最后一章中，我们对所有的实验工作进行了总结，认识其中的不足，并提出了后续研究的思路。

目录

文摘

英文文摘

致谢

1．绪论

1.1 引言

1.2 阿扑西林的相关研究

1.3 木犀草素的相关研究

1.4 选题背景和论文内容

2.阿扑西林的合成研究

2.1 引言

2.2 试剂和仪器

2.3 D-天冬氨酸-β-甲酯的NH2保护

2.4 N-取代酰胺的合成

2.5 羧基的活化

2.6 NH2保护的阿扑西林的合成

2.7 NH2保护基的脱去

2.8 本章小结

3.N4-甲基-(BOC)-D-天冬酰胺琥珀酰亚胺酯合成的试验及理论研究

3.1 引言

3.2 N4-甲基-(BOC)-D-天冬酰胺琥珀酰亚胺酯（化合物5）的制备

3.3 计算化学原理

3.4 计算方法

3.5 结果与讨论

3.6 反应的动力学研究

3.7 本章小结

4．木犀草素的半合成及芦丁、木犀草素溶解度的测定

4.1 引言

4.2 实验试剂与仪器

4.3 微波辅助法半合成木犀草素

4.4 固液平衡研究概述[104,105]

4.5 芦丁HPLC分析方法的建立

4.6 芦丁在纯溶剂中溶解度的测定

4.7 芦丁在乙醇+水混合体系中溶解度的测定

4.8 木犀草素HPLC分析方法的建立

4.9 木犀草素在纯溶剂中溶解度的测定

4.10 木犀草素在乙醇+水混合体系中溶解度的测定

4.11 本章小结

5.芦丁与木犀草素溶解度数据的模型关联与应用

5.1 引言[105]

5.2 三参数方程法关联芦丁的溶解度数据

5.3 三参数方程法关联木犀草素的溶解度数据

5.4 木犀草素结晶过程的优化

5.5 本章小结

6．总结与展望

6.1 总结

6.2 展望

参考文献

附录：相关化合物的核磁谱图

在读期间取得的科研成果