孟鲁司特钠合成方法研究

摘要

孟鲁司特钠是一种高效，低毒，安全性高的白三烯受体拮抗剂，而且是一种很好的抗过敏药物，可以用于轻中度哮喘的预防和长期治疗及与其他药物联合治疗重度哮喘，特别是对儿童无明显副作用。其在抗哮喘药物市场占有很大份额，而且近年来呈现逐年增长的趋势。
　　本文在阅读分析大量文献与专利的基础上，研究了孟鲁司特钠的合成工艺，同时研究了各步中间体和最终产品的精制工艺。本文是以2-[3-(S)-[3-[2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基]苯基]-3-羟基丙基]苯甲酸甲酯为起始原料，在氯化铈催化下与格氏试剂甲基氯化镁反应，还原得到化合物3:(S)-1-[3-[(E)-2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基]苯基]-3-[2-[（1-羟基-1-甲基）乙基]苯基]丙醇，该一步收率为90.1％。然后在N，N-二异丙基乙胺和甲基磺酰氯的条件下，将化合物3的仲羟基转化为离去基团，再用1-（巯基甲基）环丙基乙酸与六甲基二硅基胺基锂进行酯交换反应，继而用L-苯甘氨醇成盐，得到化合物65:(R-(E))-1-（（（1-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-（2-（1-羟基-1-甲基乙基）苯基）丙基）硫）甲基）环丙基乙酸（L-苯甘氨醇）盐，该一系列反应的收率为77.5％。最后将之前反应得到的化合物65与氢氧化钠反应，最终转化为目标化合物孟鲁司特钠，收率为80.2％。整条合成路线一共有五步反应，总收率为56.0％，所得到的孟鲁司特钠的HPLC纯度可达99.3％。各步中间体与最终产品结构由1H-NMR与13C-NMR来确证。
　　该工艺路线的优势是:起始原料简单易得，合成路线短，操作简单，生产过程中污染少，适应大生产和环保的要求。

目录

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致谢

摘要

1 绪论

1．1 支气管哮喘概况

1．2 抗哮喘药物的分类

1．3 抗白三烯药物的综述

1．4 孟鲁司特钠的临床应用

1．5 抗哮喘药物的市场前景

1．6 课题意义

2 文献综述

2．1 孟鲁司特钠简介

2．2 合成工艺专利与相关文献综述

2．3 以中间体化合物2：2-[3-(S)-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羟基丙基)苯甲酸甲酯为原料合成孟鲁司特钠

2．4 以中间体化合物3：(S)-1-[3-[(E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-[(1-羟基-1-甲基)乙基]苯基]丙醇为原料合成孟鲁司特钠

2．5 以其他化合物为原料合成孟鲁司特钠

2．6 中间体化合物2：2-[3-(S)-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羟基丙基)苯甲酸甲酯的合成

2．7 中间体化合物3：(S)-1-[3-[(E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-[(1-羟基-1-甲基)乙基]苯基]丙醇的合成

3 合成路线设计

3．1 合成路线

3．2 主要实验试剂与实验分析仪器

3．3 研究内容

4 实验部分

4．1 (S)-1-[3-[(E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-[(1-羟基-1-甲基)乙基]苯基]丙醇的合成

4．2 (R-(E))-1-(((1-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫)甲基)环丙基乙酸的合成

4．3 (R-(E))-1-(((1-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫)甲基)环丙基乙酸(L-苯甘氨醇)盐的合成

4．4 孟鲁司特钠的合成

4．5 小结

5 结论与展望

参考文献

附图

作者简历