Caspase-1抑制剂CZL80对多种动物癫痫模型的作用研究

摘要

癫痫是一种常见的慢性中枢神经系统疾病,其特征为突然反复的癫痫发作。目前临床主要利用药物来控制癫痫发作,但仍有约三分之一的患者会对传统的抗癫痫药产生耐受,成为耐药性癫痫(也称难治性癫痫)。一旦形成耐药性癫痫,往往缺乏有效的治疗手段。因此,十分有必要寻找针对新靶点的抗癫痫药。目前普遍认为炎症在癫痫形成发展过程中发挥了重要的作用,其中炎症小体的关键蛋白酶caspase-1及其下游的炎症通路被认为可能对癫痫形成及发作来说尤为重要,可能是一个潜在的治疗癫痫的新靶点。课题组前期研究已经发现新型的化合物CZL80是caspase-1酶活性的选择性抑制剂。因此,本实验旨在考察CZL80对几种经典的动物癫痫模型的作用。结果如下:CZL80能显著缩短小鼠最大电休克(MES)急性模型的发作时长,降低死亡率;降低戊四唑(PTZ)诱导的急性模型的最高发作等级,延长发作潜时,降低死亡率;显著减少海人藻酸(KA)慢性自发模型的发作次数,有缩短发作时间的趋势,并且能有效抬高大鼠耐药性癫痫模型的发作阈值。此外,采用离体膜片钳方法记录到CZL80还能有效地抬高慢性KA小鼠海马CA3锥体细胞的动作电位阈值,增强海马锥体细胞的抑制性突触传递功能。并且CZL80对小鼠没有明显的慢性毒副作用。以上结果提示:新型caspase-1抑制剂CZL80对于不同种类的实验性癫痫模型尤其是颞叶癫痫模型均有较好的治疗效果,可能是一种潜在的治疗癫痫的理想药物。

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致谢

摘要

缩略词表

1 引言

2 材料方法

2．1 实验动物

2．2 药品和化学试剂

2．3 实验气体

2．4 主要溶液配制

2．5 Caspase-1-／-小鼠的PCR鉴定

2．6 小鼠MES急性癫痫模型

2．7 小鼠PTZ急性癫痫模型

2．8 小鼠KA慢性自发癫痫模型

2．9 慢性自发癫痫样脑电分析

2．10 大鼠耐药性颞叶癫痫模型

2．11 离体脑片电生理

2．12 毒副作用评价

2．13 数据统计方法

3 实验结果

3．2 CZL80抑制PTZ模型癫痫急性发作

3．3 CZL80抗癫痫作用依赖于caspase-1

3．4 CZL80抑制KA癫痫自发模型的癫痫发作

3．5 CZL80抬高耐药性癫痫大鼠的癫痫发作阈值

3．6 CZL80降低l认小鼠海马锥体神经元兴奋性

3．7 CZL80增强海马锥体细胞的抑制性突触传递功能

3．8 CZL80无明显慢性毒副作用

4 讨论

5 结论

参考文献

综述 Caspase-1及其下游IL-1R信号通路在癫痫中的作用

作者简介及在读期间取得的科研成果