SDF-1/CXCR4生物学轴在胃癌发生、增殖、侵袭及肿瘤细胞“归巢”中的作用

摘要

目的： 通过检测对照组正常胃黏膜、胃癌组织、发生胃癌转移的淋巴结、正常淋巴结、卵巢krukenberg瘤、正常卵巢组织中趋化因子SDF-1及其特异性受体CXCR4的蛋白表达，探讨SDF-1/CXCR4生物学轴在胃癌发生，增殖，浸润转移及肿瘤细胞“归巢”中的作用，及VEGF、MMP-9、微淋巴管密度(MLVD)和微血管密度(MVD)在胃癌中的表达与SDF-1/CXCR4生物学轴的关系，进一步探讨SDF-1/CXCR4生物学轴与其它基因蛋白相互关系在胃癌发生、增殖、侵袭、癌细胞“归巢”中共同调节的作用，为临床治疗胃癌寻找新的基因治疗途径及提供相关理论依据。 方法： 采用免疫组织化学SP法检测对照组正常胃黏膜、胃癌组织、淋巴结、卵巢中SDF-1及CXCR4的蛋白表达，及VEGF、MMP-9、MLVD、MVD在胃癌组织中的表达，并采用SPSS11.5统计软件对多的数据进行统计学分析及spearman等级相关分析法对各指标之间的相关性进行分析。 结果： 1.SDF-1在对照组胃黏膜上皮及胃癌组均有表达，但其在胃癌组中的表达明显高于对照组中的表达(P<0.01)，SDF-1在胃癌中的表达与胃癌分化有关，但与胃癌分型无关(P>0.05)，胃癌分化越高SDF-1的表达越强(P<0.01)，发生淋巴结转移的胃癌组织中SDF-1蛋白表达明显高于未发生淋巴结转移组。 2.SDF-1表达在正常淋巴结与对照组胃黏膜细胞比有统计学差异(P<0.01)；SDF-1表达在转移淋巴结与原发灶胃癌组织相比具有统计学差异(P<0.01)。 3.SDF-1表达在正常卵巢组织与对照组胃黏膜细胞有统计学差异(P<0.01)；krukenberg瘤SDF-1的表达明显高于原发灶胃癌组织(P<0.01)。 4.CXCR4在胃癌组中的表达明显高于对照组中的表达(P<0.01)，CXCR4的表达与胃癌的分型无关，但与分化有关，CXCR4在高分化管状腺癌的阳性率高于中分化、低分化管状腺癌，差异均有统计学意义(P<0.01)。发生淋巴结转移的胃癌组织中CXCR4蛋白的表达明显高于未发生淋巴结转移的胃癌组。 5.对照组中VEGF表达的阳性率显著低于胃癌的阳性表达率，差异有统计学意义(P<0.01)。另外，VEGF的表达与胃癌的分型无关；VEGF在高分化管状腺癌的阳性表达率高于低分化管状腺癌，差异有统计学意义(P<0.05)。 6.胃癌组织中的微血管密度较对照组多，差异有统计学意义(P<0.01)，微血管密度在不同分型胃癌组织中差异无统计学意义(P>0.05)。在高分化管状腺癌的阳性表达率高于中、低分化管状腺癌，差异有统计学意义(P<0.01)。 7.胃癌组织中的微淋巴管密度较对照组明显增多，差异有统计学意义(P<0.01)，MLVD与胃癌的分型无关(P>0.05)。MLVD在胃癌中的表达与胃癌的分化有关(P<0.01)。分化越高，表达越强。 8.对照组中MMP-9表达的阳性率显著低于胃癌的阳性表达，差异有统计学意义(P<0.01)。MMP-9的表达与胃癌的分型和分化有关。另外，MMP-9在淋巴结转移组胃癌组织中的阳性表达率明显高于无淋巴结转移组(P<0.05)。 9.胃癌组织中SDF-1与VEGF、MVD、MMP-9、MLVD存在正相关关系，CXCR4与MMP-9、VEGF、MLVD、MVD存在正相关关系。并且VEGF与MVD、MMP-9、MLVD之间也存在正相关性。 结论： 1.SDF-1/CXCR4生物学轴在胃癌的发生发展过程中起了重要作用，一方面可以直接刺激胃癌细胞的增殖促进肿瘤生长，另一方面通过促进胃癌癌细胞分泌VEGF刺激瘤体内血管化以间接方式影响胃癌的生长； 2.SDF-1/CXCR4生物学轴在胃癌的浸润和侵袭过程中起了重要作用，一方面通过直接参与胃癌细胞与基底膜的黏附过程及肿瘤细胞伪足形成、骨架重排促进肿瘤细胞浸润和侵袭；另一方面通过诱导胃癌细胞MMP-9的表达使降解细胞外基质活性增加，促进胃癌细胞的浸润和侵袭； 3.SDF-1/CXCR4生物学轴与胃癌细胞的转移“归巢”有关，SDF-1/CXCR4高表达与胃癌局部淋巴结转移有关，并且SDF-1/CXCR4生物学轴通过调节VEGFR-3的表达，刺激MLVD形成，吸引胃癌细胞进入淋巴管发生转移。正常淋巴结和卵巢组织与非转移器官之间以及肿瘤原发灶与转移的靶器官淋巴结和卵巢krukenberg瘤之间形成一个SDF-1表达水平的浓度梯度，因而吸引了更多的高表达CXCR4的胃癌细胞转移到配体产生源的器官。

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