头孢匹罗及其类似物和中间体的合成

摘要

基于第四代头孢菌素的优异的临床效果，本文首先对头孢匹罗及其C-3位侧链——6,7-二氢-5H-环戊烷并[b]吡啶的合成工艺进行系统研究，并在此基础上又设计合成了三个头孢匹罗的类似物。 本文采用三条路线对6,7-二氢-5H-环戊烷并[b]吡啶的合成进行研究：路线一以已二酸二甲酯为原料，经过Dieckmann缩合、Michael加成得到1-(2-氰乙基)-2-氧代环戊烷羧酸甲酯，经过加氢还原环合得到八氢-[1]氮茚-4a-羧酸甲酯，最后通过一步脱氢脱羧合成6,7-二氢-5H-环戊烷并[b]吡啶，总收率2.3％；路线二以1-(2-氰乙基)-2-氧代环戊烷羧酸甲酯为原料，通过控制加氢环合反应条件合成了3,4,4a,5，6，7-六氢-2H-[1]氮茚-4a-羧酸甲酯，最后一步脱氢脱羧合成6,7-二氢-5H-环戊烷并[b]吡啶，总收率16.9％；路线三以1-(2-氰乙基)-2-氧代环戊烷羧酸甲酯为原料水解脱羧合成3-(2-氧代环戊基)丙腈，通过一步加氢环和芳构化合成6,7-二氢-5H-环戊烷并[b]吡啶，总收率33.8％。 本文以GCLE为原料，经碘置换、6,7-二氢-5H-环戊烷并[b]吡啶取代，再经“一锅法”脱羧基保护、酶催化水解和酰化反应，合成了头孢匹罗硫酸盐，总收率为15.2％。 以7-ACA为原料，首先与MAEM反应得到头孢噻肟酸，6,7-二氢-5H-环戊烷并[b]吡啶和三甲基碘硅烷反应后与头孢噻肟酸反应生成头孢匹罗氢碘酸盐，总收率为50.5％。 本文尝试以4，4’-联吡啶，9H-(3-吡啶基甲基)咔唑对头孢匹罗的C-3位进行修饰，以寻找具有优良抗菌活性的头孢菌素。 本文所得到的关键中间体及目标化合物的结构均经核磁共振谱，质谱等鉴定。

目录

文摘

英文文摘

声明

前言

第一章文献综述

1.1抗生素概述

1.2 β-内酰胺类抗生素的发展史

1.3 β-内酰胺类抗生素的作用机理

1.4头孢菌素的结构及其构效关系

1.5头孢菌素类抗生素的分类

1.6头孢菌素类药物的展望

1.7第四代抗生素头孢匹罗及其临床应用前景

1.7.1头孢匹罗的主要药效

1.7.2头孢匹罗的毒理研究

1.8吡啶及其衍生物

1.9本文研究内容

第二章合成路线的设计与选择

2.1 6，7-二氢-5H-环戊烷并[b]吡啶的合成

2.1.1文献路线

2.1.2 6，7-二氢-5H-环戊烷并[b]吡啶的合成路线设计

2.1.3 6，7-二氢-5H-环戊烷并[b]吡啶的衍生物合成路线设计

2.2 N-(3-吡啶基甲基)氮杂环化合物的合成

2.3头孢匹罗的合成

2.3.1文献合成路线

2.3.2头孢匹罗的合成路线选择

第三章实验部分

3.1主要原料及试剂

3.2实验仪器及分析方法

3.2.1实验中所采用的仪器和设备

3.2.2分析方法

3.3 6，7-二氢-5H-环戊烷并[b]吡啶的合成

3.3.1路线一

3.3.2路线二

3.3.1路线三

3.4 6，7-二氢-5H-环戊烷并[b]吡啶类似物的合成

3.5咔唑类化合物的合成

3.5.1 9-(3-吡啶基甲基)咔唑

3.5.2 3，6-二溴-9H-咔唑3.10的合成

3.5.3 3，6-二溴-9-(3-吡啶基甲基)-9H-咔唑3.11的合成

3.6头孢匹罗(2.9)的合成一：

3.7头孢匹罗(2.9)的合成二：

3.8以7-ACA为原料合成C-3位为吡啶的头孢类化合物

3.9以GCLE为原料合成C-3位为吡啶类似物头孢类化合物

3.9.1化合物(3.12)的合成

3.9.2 7 β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺基乙酰胺]-3-[3-(9-H-咔唑)甲基-1-吡啶鎓]甲基-头孢-3-烯-4-羧酸3.16的合成

3.9.3 7β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺基乙酰胺]-3-(1，1'-联吡啶鎓)甲基-头孢-3-烯-4-羧酸3.19的合成

第四章结果与讨论

4.1 6，7-二氢-5H-环戊烷并[b]吡啶的合成

4.1.1路线一

4.1.2路线二

4.1.3路线三

4.2 7-甲基-6，7-二氢-5H-环戊烷并[b]吡啶的合成

4.2.1甲基化反应

4.2.2异构化反应

4.3以GCLE为原料制备头孢匹罗及其类似物

4.3.1 GIE的制备

4.3.2 GIE的亲核取代反应

4.3.3羧基保护基的脱除

4.3.4固定化青霉素G酰化酶催化水解苯乙酰基侧链

4.3.5水解产物的脱色处理

4.3.6硫酸头孢匹罗的制备及提纯

4.4以7-ACA为原料制备头孢匹罗及其类似物

4.4.1头孢噻肟酸的合成

4.4.2头孢匹罗氢碘盐的合成

第五章结论

参考文献

博士期间发表论文情况

附录

致谢