手性硫脲催化下β-羰基羧酸与三氟甲基环酮亚胺不对称脱羧Mannich反应研究

摘要

近年来,脱羧Mannich反应作为一种温和构建C–C键的仿生学方法受到越来越多化学家的青睐。其中有机小分子催化的不对称脱羧Mannich反应具有原子经济性、操作简单的特点,并且产物易于转化为各种胺类合成砌块,因而逐渐发展成为不对称催化领域的一个重要研究分支。
　　本论文首先采用本课题组发展的糖基衍生双功能手性硫脲催化剂,催化-酮酸与三氟甲基环酮亚胺的不对称脱羧Mannich反应,以出色的收率(最高99％)及对映选择性(最高99%ee)合成了一系列包含季碳手性中心的3,4-二氢喹唑啉-2(1-氢)-酮衍生物;将催化剂用量降低到1mol%,同样能取得很好的效果;该反应作为关键步骤可以成功应用于抗HIV非核苷类逆转录酶抑制剂DPC083的合成。此外,我们通过利用核磁共振氟谱以及高分辨质谱检测手段,初步证明了该类反应的机理是酮酸先对亚胺进行亲核加成然后发生脱羧反应继而生成目标产物。
　　采用与上述实验类似的催化体系我们也成功实现了丙二酸单酯与三氟甲基环酮亚胺的不对称脱羧Mannich反应。以高达99%的收率及99%的ee值得到了一系列包含季碳手性中心的氨基酯类衍生物,通过一系列合成转化同样得到抗HIV药物DPC083。

目录

封面

声明

中文摘要

英文摘要

目录

第一章 前言

1.1 脱羧Mannich反应综述

1.2 立题思想

第二章 手性硫脲催化?-酮酸与三氟甲基环酮亚胺不对称脱羧

2.1 反应条件的优化

2.2 条件优化小结

2.3 底物扩展实验

2.4 加成产物的单晶培养

2.5 合成抗HIV 药物DPC 083

2.6 反应机理的研究

2.7 计算部分

2.8 本章小结

第三章 丙二酸单酯与三氟甲基环酮亚胺不对称脱羧Mannich反应研究

3.1 反应条件的优化

3.2 条件优化小结

3.3 底物扩展实验

3.4 反应产物的合成转化

3.5 反应机理的研究

3.6 本章小结

第四章 实验部分

4.1 实验仪器

4.2 实验溶剂及试剂

4.3 硫脲催化剂的合成及数据解析

4.4 原料的合成

4.5?-酮酸参与脱羧Mannich反应步骤以及数据解析

4.6 丙二酸单酯参与的脱羧Mannich反应步骤以及数据解析

4.7合成含有氮杂环丁烷的化合物

4.8 抗HIV药物DPC 083的合成

第五章 总结论

参考文献

附录一 代表性化合物的NMR谱图以及色谱图

附录二 相应过渡态的几何结构及分子坐标

发表论文和参加科研情况说明

致谢