INNO-406及其衍生物同Abl酪氨酸激酶结合的分子对接及动力学研究

摘要

慢性髓细胞白血病(Chronic Myeloid Leukemia,CML)是一种起源于多能造血干细胞的恶性增殖性疾病,是由Bcr-Abl蛋白酪氨酸激酶的持续活性引起的。STI-571(伊马替尼)是一种专门针对Abl酪氨酸激酶的抑制剂,它通过抑制Abl激酶与ATP的结合来阻止信号传导,从而起到治疗CML的目的,该药已广泛用于CML的治疗。但是随着STI-571的使用,该药产生了耐药性。为避免或减少STI-571引起的耐药性,出现了新的Abl酪氨酸激酶抑制剂。
　　 INNO-406是一种高效抑制剂,不仅能够抑制Abl酪氨酸激酶,还能选择性地抑制Lyn激酶,它能避免STI-571因Lyn激酶过表达引起的耐药性。但INNO-406不能抑制因T315I引起的耐药性。本文对INNO-406和dasatinib的分子结构进行修改,来研究分子结构同活性的关系,期望从中发现活性较高的抑制剂分子。
　　 本文通过分子对接方法,研究了一系列类INNO-406分子同Abl酪氨酸激酶的结合方式,并通过MM-PBSA/GBSA方法计算了体系的结合自由能,对设计高效的小分子抑制剂有重要的指导意义。主要工作如下:
　　 1.通过DOCK6.1、iGEMDOCK2.0和AutoDock4.2三种分子对接软件对INNO-406及其衍生物同Abl和AblT315I酪氨酸激酶进行对接,通过能量打分来评价小分子的活性,并对对接结果中的最优构象同蛋白质的结合模式进行分析,揭示影响小分子活性的结构性因素。
　　 2.通过MM-PBSA/GBSA方法,计算INNO-406及其衍生物同Abl酪氨酸激酶总的结合自由能,并通过MM-GBSA对能量进行分解,从分解的能量中分析各个残基对结合自由能的贡献度,为设计高效的小分子抑制剂提供信息。

目录

文摘

英文文摘

第一章 引言

第一节 慢性髓细胞白血病研究简介

1.1.1 慢性髓细胞白血病的发病机制.

1.1.2 STI-571的作用机理

1.1.3 STI-571的耐药性

I.1.4INNO-406的作用机制

1.1.5 已报道的其它Abl酪氨酸激酶抑制剂

第二节 研究的目的和意义

第二章 计算模拟的理论与方法

第一节 分子动力学模拟方法

2.1.1 分子对接的理论

2.1.2 分子对接的搜索算法

第二节 分子对接软件

2.2.1 对接软件简介

2.2.2 打分函数

第三节 结合自由能的计算

2.3.1 溶剂化模型

2.3.2 结合自由能的计算方法

第三章 INNO-406及其衍生物同Abl酪氨酸激酶对接结果分析

第一节 INNO-406和STI-571与Abl激酶结合的对接结果分析

第二节 INNO-406衍生物的对接结果分析

3.2.1 INNO-406分子母核甲基变化的对接结果分析

3.2.2 INNO-406分子三氟甲基部分变化的对接结果分析

3.2.3 INNO-406分子哌啶环部分变化的对接结果分析

3.2.4 INNO-406分子中间甲基苯环变化的对接结果分析

3.2.5 INNO-406分子末端吡咯环改变的对接结果分析

第三节 dasatinib及其衍生物的分子对接研究

第四节 一组含硒化合物的分子对接研究

第四章 INNO-406及其衍生物与Abl酪氨酸激酶结合自由能的计算和能量分解

第一节 INNO-406及其衍生物与Abl激酶结合自由能的计算

第二节 INNO-406及其衍生物与Abl激酶结合自由能的能量分解

第五章 结论

参考文献

致谢

附录

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