小分子PTP-1B抑制剂的研究与合成

摘要

蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)是蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTPs)家族成员，广泛存在于人体组织细胞中，其可以催化酪氨酸脱去磷酸基团，与蛋白酪氨酸激酶(PTK)磷酸化作用相反，两者共同调节人体细胞的生长、分化、细胞间通讯、细胞迁移、离子通道活动以及免疫应答等重要生理过程。若两者的相互作用不协调，很可能引发如糖尿病、肥胖症以及癌症等多种疾病。研究显示PTP-1B可以通过使胰岛素受体底物-1(IRS-1)以及胰岛素受体底物-2(IRS-2)发生去磷酸化作用而下调胰岛素信号，敲除了PTP-1B基因的小鼠对肥胖症具有很好的免疫性，因此可以将其作为研发治疗糖尿病和肥胖症新药的作用靶点。
　　 本研究通过对一些前期合成的化合物进行活性筛选，发现T5224及其中间体化合物对PTP-1B具有一定的抑制活性，根据药物分子设计和构效关系的相关原理，同时结合前期研究设计合成一些相关化合物，对合成的所有化合物结构以及中间体结构进行结构表征。通过对所合成的化合物进行生物活性初步检测，结果显示所合成的化合物中其中8个对PTP-1B有较好的抑制活性，但仍然需要进行进一步改造以便获得抑制活性更好的化合物，本课题初步分析了一些小分子化合物与PTP-1B酶的构效关系，为继续寻找对PTP-1B具有较好抑制活性的化合物提供了可靠的参考依据。

目录

声明

摘要

主要符号说明

第一章 前言

第一节 PTP-1B研究进展

1．1．1 PTP-1B简介

1．1．2 PTP-1B结构特点

1．1．3 PTP-1B催化反应机理

1．1．4 PTP-1B与信号传导

1．1．5 PTP-1B与疾病

第二节 PTP-1B抑制剂研究进展

1．2．1 PTP-1B抑制剂简介

1．2．2 磷酸二氟甲酯苯丙氨酸类化合物

1．2．3 氨基磺酸类化合物

1．2．4 水杨酸类化合物

1．2．5 噻吩及苯并噻吩类化合物

1．2．6 异噻唑啉酮类化合物

1．2．7 苯并呋喃磺酰胺类化合物

1．2．8 哒嗪类化合物及其衍生物

1．2．9 拟肽类化合物

1．2．10 取代苯乙酮、肉桂酸衍生物

1．2．11 金属矾类化合物

1．2．12 其他PTP-1B抑制剂化合物

第三节 T5224研究进展

1．3．1 T5224简介

第二章 合成专利化合物T5224

第一节 合成T5224

2．1．1 合成T5224途径

2．1．2 具体实验步骤和操作

第二节 优化合成步骤

2．2．1 优化合成步骤

第三章 合成小分子PTP-1B抑制剂

第一节 筛选小分子PTP-1B抑制剂

3．1．1 活性筛选

3．1．2 化合物合成方法

第二节 优化已筛选出的化合物

3．2．1 优化已筛选出的化合物

3．2．2 化合物合成方法

第三节 主要仪器与设备

3．3．1 实验过程中所使用的主要仪器与设备

第四章 实验结果与讨论

第一节 实验结果分析

4．1．1 已取得的成果

4．1．2 计算机辅助模拟化合物与PTP-1B活性位点结合

4．1．3 初步构效关系分析

第二节 结论

4．2．1 结论

参考文献

致谢

附录 化合物NMR图谱

个人简历