非甾体抗雌激素新药屈洛昔芬及O、S杂三环杂环化合物的合成和生物活性研究

摘要

1、非甾体抗雌激素新药屈洛昔芬的合成和新生物活性.Droloxifene 1,化学名:(E)-1-[4-(2-二甲氨基乙氧基)苯基]-1-(3-羟基苯基)-2-苯基]-丁-1-烯,是美国辉瑞公司正在研制开发中的一种非甾体抗雌激素一类新药,临床可用于乳腺癌的治疗.它是从对临床首选药物他莫昔芬(Tamoxifene)2体内活性代谢物的研究中,寻找发现和设计合成的一种新药.临床前药理研究报道;其对雌激素受体的亲和力为他莫昔芬的10-64倍,具有更强的抗雌激不比作用,抗雌激素活性与雌激素活性之间的分离程度更好,因而治疗指数更高.2、一些有潜在生物活性的O、S杂三环杂化合物的合成方法及生物活性的研究.美国北卡大学药学院新近从植物Lomatium Suksdorfin的果实中分离到一种双氧杂三环杂环化合物Suksdorfin 16,具有明显的抗HIV活性,并以其为先导化合物,经结构修饰发现DCK类化合物17均有极强的抗HIV活性(EC<,50>,0.000256μM)和极高的治疗指数(136,179),且初步药理研究表明,不是逆转录酶抑制剂,可能作用于新的靶点.但目前该领域的研究尚处于氧、氧杂三环杂环母核上取代基的变化,对于改变母核上杂原子的杂环母核骨架的化学修饰工作还未深入.因此根据生物电子等排原理,以其他杂原子(如N、S等)代替DCK类化合中原有的氧原子而形成的三环杂环衍生物的合成及生物活性研究,对构效关系的分析和药物作用机理的研究肯有重要价值.

目录

前言

1.非甾体抗雌激素新药Droloxifene 1合成路线和方法的研究

1.1.立题背景

1.2.国内外研究工作的概况

1.3.课题设计

1.4.研究结果和讨论

1.4.1.1-(4-甲氧苯基)-2-苯基-乙-1-酮(3)的合成

1.4.2.1-(4-甲氧苯基)--2--苯基-丁-1-酮(4)的合成

1.4.3.1-(4-羟基苯基)--2--苯基-丁-1-酮(5)的合成

1.4.4.1-[4-(2-二甲氨基乙氧基)苯基]-2-苯基-丁-1-酮(6)的合成

1.4.5.3-(四氢砒喃-2-氧基)苯基溴(11)的合成

1.4.6.1-[4-(2-二甲氧基乙氧基)苯基]-2-苯基-[3-(2-四氢砒喃氧)苯基]-正-丁烷-1-醇(7)的合成

1.4.7.(E)1-[4-(2-二甲氨基乙氧基)苯基]-1-(3-羟基苯基)2-苯基-丁-1-烯(1)的合成

1.4.8.Droloxifene枸橼酸盐12的合成

1.4.9.E.Z混合物(以Z型为主)向E型转位成Droloxifene 1

1.4.10.Z-型异构体的制备

1.4.11.屈洛昔芬衍生物[3-(1E)-1-{4-[2-(二甲氮基)乙氧基]}-2-苯基丁-1-烯基苯氧基]-(二甲氨基)甲烷-1-硫酮(13)的合成

1.5.实验部分

1.5.1.1-(4-甲氧苯基)-2-苯基-乙-1-酮(3)

1.5.2.1-(4-甲氧苯基)-2-苯基-丁-1-酮(4)

1.5.3.1-(4-羟基苯基)-2-苯基-丁-1-酮(5)

1.5.4.1-[4-(2-二甲氨基乙氧基)苯基]-2-苯基-丁-1-酮(6)

1.5.5.1-[4-(2-二甲氨基乙氧基)苯基]-2-苯基-[3-(2-四氢砒喃氧)苯基]-正-丁烷-1-醇(7)

1.5.6.(E)1-[4-(2-二甲氨基乙氧基)苯基]-1-(3-羟基苯基)2-苯基-丁-1-烯(1)

1.5.7.以Z型为主E.Z混合物向E型转位

1.5.8.Droloxifene枸橼酸盐12

1.5.9.Z-型异构体的制备

1.5.10.[3-(1E)-1-{4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯基}-2-苯基丁-1-烯基)苯氧基]-(二甲氨基)甲烷-1-硫酮(13)

附：试剂及溶剂处理

1.6.新生物活性的测定

1.6.1.屈洛昔芬对K562/A02细胞株多药耐药的逆转作用

1.6.2.屈洛昔芬诱导离体培养的大鼠黄体细胞凋亡作用

1.7.小结

1.8.参考文献

2.一些有潜在生物活性的N、S和O、S杂三环杂环化合物的合成方法及生物活性的研究

2.1.立题背景

2.2.前人的工作

2.2.1.DCK类似物的合成及生物活性构效关系的研究

2.2.2.N、S和O、S杂三环杂环化合物的合成

2.3.课题设计

2.3.1.目标化合物的设计

2.3.2.合成路线设计

2.4.研究经过和讨论

2.4.1.4-甲基-7-氨基-氢化喹啉-2-酮(32)的合成

2.4.2.4-甲基-7-巯基-氢化喹啉-2-酮(33)的合成

2.4.3.7-(1，1-二甲基丙-2-炔基硫基)-4-甲基氢化喹啉-2-酮(36) 的合成

2.4.4.3-(4-甲基-2-酮-7-氢化喹啉基硫基)丙氰(40)的合成

2.5.0、S杂三环杂环化合物的合成研究

2.5.1.7-[(二甲基氨基)硫代甲氧基]-4-甲基-2H-色烯-2-酮(47)的合成

2.5.2.N，N-二甲基(4-甲基-2-酮-(2H-色烯-7-基硫基))甲酰胺(48)的合成

2.5.3.4-甲基-7-巯基-2 H-色烯-2-酮(45)的合成

2.5.4.7-(1，1-二甲基丙-2-炔基硫基)-4-甲基-2H-色烯-2-酮(5 0)的合成

2.5.5.7-(1，1-二甲基丙-3-酮-丁基硫基)-4-甲基-2H-色烯-2-酮(54)的合成

2.5.6.对化合物54成C环的研究

2.5.7.7-硫代或7-氧代香豆素衍生物6-位封锁的研究

2.5.8.7-[(二甲基氨基)硫代甲氧基]-6-叔丁基-4-甲基-2H-色烯-2-酮(60)的合成

2.5.9.[6-叔丁基-4-甲基-2-酮-(2 H-色烯-7-基硫基)]-N，N-二甲氨基甲酰胺(61)的合成

2.5.10.6-叔丁基-4-甲基-7-巯基-2 H-色烯-2-酮(58)的合成

2.5.11.化合物58与4-甲基戊-3-烯-2-酮的Michael加成反应

2.5.12.具有双羟边链的DCK类似物的合成研究

2.5.13.7-巯基-4-甲基香豆素化合物与3-溴-1-丙炔构建C环的研究

2.6.实验部分

2.6.1.4-甲基-7-氨基-2(1H)-氢化喹啉酮(32)

2.6.2.二[4-甲基-2(1H)-氢化喹啉酮-7-基]二硫化物(35)

2.6.3.4-甲基-7-巯基-2(1H)-氢化喹啉酮(33)

2.6.4.4-甲基-7-(3-甲基丁-1，2-二烯基硫基)氢化喹啉-2-酮(53)

2.6.5.3-(4-甲基-2-酮-7-氢化喹啉基硫基)丙氰(40)

2.6.6.7-[(二甲基氨基)硫代甲氧基]-4-甲基-2H-色烯-2-酮(47)

2.6.7.N，N-二甲基(4-甲基-2-酮-(2 H-色烯-7-基硫基))甲酰胺(48)

2.6.8.4-甲基-7-巯基-2 H-色烯-2-酮(45)

2.6.9.4-甲基-7-(3-甲基丁-1，2-二烯基硫基)-2H-色烯-2-酮(51)

2.6.10.7-(1，1-二甲基-3-酮-丁基硫基)-4-甲基-2H-色烯2-酮(54)

2.6.11.4，6，8，8-四甲基-噻喃并[5，6-g]2 H-色烯-2-酮(56)

2.6.12.7-(叔丁基硫基)-4-甲基-2H-色烯2-酮(59)

2.6.13.6-叔丁基-7-羟基-4-甲基-2； H--色烯-2-酮(57)

2.6.14.7-[(二甲基氨基)硫代甲氧基]-6-叔丁基-4-甲基-2H-色烯-2-酮(60)

2.6.15.[6-叔丁基-4-甲基-2-酮-(2 H-色烯-7-基硫基)]-N，N-二甲氨基甲酰胺(61)

2.6.16.6-叔丁基-4-甲基-7-巯基-2H-色烯-2-酮(58)

2.6.17.6-叔丁基-7-(氯甲基硫基)-4-甲基-2 H-色烯2-酮(64)

2.6.18.6-叔丁基-7-丁基巯基-4-甲基-2 H-色烯-2-酮(65)

2.6.19.7-[2，2-甲基(1，3-二氧环戊-4-基)甲基硫基]-4-甲基-2H-色烯-2-酮(67a)和7-2，3-羟基丙基硫基)-4-甲基-2H-色烯-2-酮(68a)

2.6.20.7-[(2，2-二甲基-(1，3-二氧环戊-4-基))甲基硫]-6-叔丁基-4-甲基-2H-色烯-2-酮(67b)

2.6.21.7-(2，3-羟基丙基硫基)-6-叔丁基-4-甲基-2H--色烯-2-酮(68b)

2.6.22.4-{(6-叔丁基-4-甲基-2-酮-2H-色烯-7-基硫基)甲基}-1，3，2-二氧硫杂环戊-2-酮(72)

2.6.23.4-甲基-7-(丙-2-炔基硫基)-2H-色烯-2-酮(7 3a)7-(2-溴丙-2-烯基硫基)-4-甲基-2H-色烯-2-酮(74a)

2.6.24.4甲基-8H-噻喃并[6，5-h]2 H-色烯-2-酮(75a)

2.6.25.(9R，1 0R)-9，10-二羟基-8 H，9H1 0H-噻喃并[6，5-h]-2H-色烯-2-酮(76a)

2.6.26.(9R，1 0R)-4-甲基-2-酮-1 0-(4，7，7-三甲基-2-酮-3-氧二环[2.2.1]庚烷酰氧基)-8H 9H，10H-噻喃并[6，5-h]2H-色烯-9-基-4，7，7-三甲基-2-酮-3-氧二环[2.2.1]庚烷酸酯(77a)

2.6.27.6-叔丁基-4-甲基-7-(丙-2-炔基硫基)-2H-色烯-2-酮(73b)6-叔丁基-7(2-溴丙-2-烯基硫基)-4-甲基-2H-色烯-2-酮(74b)

2.6.28.6-叔丁基-4-甲基-8H-噻喃并[6，5-h]2 H-色烯-2-酮(75b)

2.6.29.(9R，1 0R)-6-叔丁基-9，1 0-二羟基-4-甲基-8H,9H,10H-噻喃并[6，5-h]2 H-色烯-2-酮(76b)

2.6.30.(9R，1 0R)-6-叔丁基-4-甲基-2-酮-1 0(4，7，7-三甲基-2-酮-3-氧杂二环[2.2.1]庚烷酰氧基)-8H,9H,10 H-噻喃并[6，5-h]2 H-色烯-9-基-4，7，7-三甲基-2-酮-3-氧杂二环[2.2.1]庚烷酸酯(77b)

附：试剂及溶剂处理

2.7.生物活性测定

2.8.新化合物物理化学常数及波谱数据一览表

2.9.小结

2.10.其他

2.11.参考文献

2.12.化合物波谱和分析数据

3.致谢

附：综述