钙通道阻滞剂维拉帕米盐酸盐的工艺改进及其衍生物的设计和合成

摘要

维拉帕米是第一代钙通道阻滞剂，于1962年首先由德国Knoll公司研制成功，商品名称为Isoptin。虽然开发时间较早，但现在仍作为抗高血压的一线药物，此外，还有抑制心肌及房室传导、减慢心率、降低心肌耗氧量和逆转肿瘤对某些药物的抗药性等药理作用。而且维拉帕米的具体作用机制不明，构效关系尚不十分清楚，因此对维拉帕米的深入研究非常有必要。 虽然维拉帕米的工业合成已经非常成熟，但是总收率却非常低，只有6.25％，且其中的几步反应存在着反应时间长，反应条件苛刻，产品不易纯化等缺点。作者通过分析对比工业合成路线，选择了一条较为简便合理的路线，以3，4-二甲氧基苯乙腈和3，4-二甲氧基苯乙胺为原料经6步反应合成了目标化合物，并应用新方法合成了N-甲基-3，4-二甲氧基苯乙胺，产物纯度较高，操作简便：还重点针对中间体2-（3，4-二甲氧基苯基）-3-甲基丁腈的合成采用高沸点的DMSO作溶剂，高浓度的NaOH水溶液催化作碱，存在着反应时间过长、结晶困难、溶剂难以回收等缺点进行了适当改进，采用普通加热和微波加速及控制化学反应两种方法进行，解决了上述问题，并且简化了操作，降低合成过程中所用试剂的毒性，深入探讨了各因素（反应时间、温度、催化剂）对C-烃化反应的影响。使之在工业生产的条件下更为便利、经济地进行。 作者在维拉帕米工艺改进的基础上，设计和合成了两个系列全新结构的维拉帕米衍生物。经分析，维拉帕米c部分结构最可能为其活性必需部位，因而设计的衍生物都包含c部分，合成的衍生物按c部分的个数可分为一倍量、二倍量和三倍量的化合物（如下图）。Ⅰ系列化合物，报道的文献采用Boc-L-半胱氨酸与取代苯甲胺的缩合，得到产物有选择性钙通道阻滞的活性，因此本论文用Boc-L-氨基酸与c部分连接形成新化合物，为增加活性基团密度，还设计了新的支链骨架，合成了含有活性c部分的一倍量、二倍量、三倍量的全新结构衍生物。Ⅱ系列化合物，保留了维拉帕米的所有主要结构，在结构中心部分进行改造，嵌入支链骨架，合成了含有活性c部分一倍量、二倍量和三倍量的三种不同类型的全新结构化合物。 本论文研究了维拉帕米的工艺改进及其衍生物合成，共合成了36个化合物，其中目标化合物12个，新化合物27个，目标化合物采用<'1>HNMR、<'13>CNMR及MS进行鉴定。

目录

前言

课题设计

合成、鉴定与讨论

实验部分

结语

参考文献

选择性钙通道阻滞剂的研究现状与进展

作者简介

致谢

附图

声明