阿托伐他汀联合非诺贝特治疗混合性高脂血症大鼠的疗效及安全性研究

摘要

目的：初步探讨阿托伐他汀与非诺贝特或吉非罗齐联合应用治疗混合性高脂血症大鼠的较佳给药剂量及方法，在达到良好治疗效果的同时最大限度的避免肝、肾功能损害以及肌病、横纹肌溶解的产生，从而为临床工作中治疗混合性高脂血症，使血脂水平充分达标，延缓动脉粥样硬化的发生及发展，进一步稳定斑快，控制炎症反应，提供一定的实验基础和依据。 方法：将84只Wistar大鼠按体重随机分为7组，分别为N组、C组、A组、AJ组、AF组、CAF组及CAFH组，共喂养8周，除N组喂饲普通饲料外，其余各组喂饲高脂饲料，于第4周末，喂饲高脂饲料各组血脂升高并确认形成混合性高脂血症后，给予不同的药物干预措施。N组：正常对照组，单纯普通饲料喂养；C组：高脂对照组，单纯高脂饲料喂养；A组：高脂饲料喂养，4周后，晚间胃管给予阿托伐他汀1.8 mg/kg；AJ组，高脂饲料喂养，4周后，清晨胃管给予吉非罗齐54mg/kg，晚间给予阿托伐他汀0.9mg/kg； AF组：高脂饲料喂养，4周后，清晨胃管给予非诺贝特18mg/kg，晚间胃管给与阿托伐他汀0.9mg/kg；CAF组，高脂饲料喂养，4周后，清晨胃管同时给与阿托伐他汀0.9mg/kg+非诺贝特9mg/kg； CAFH组：高脂饲料喂养，4周后，清晨胃管同时给予阿托伐他汀0.9mg/kg+非诺贝特18mg/kg，实验过程共8周，造模4周，用药4周。分别于第4周末、6周末及8周末清晨禁食水12小时后，眶后静脉丛采血，分离血清，分别检测TC、HDL-C、LDL-C、TG、LP(a)、ALT、AST、Cre、BUN、电解质、Mb、hs-CRP，并于第8周末处死大鼠后，取出肝脏，称重，计算肝指数，并制作HE染色病理切片观察肝脏脂肪变性程度及炎症评分。 结果： 1．血脂水平变化比较：①4周末时，高脂饮食各组TC、LDL-C、HDL-C、LP(a)及TG水平均较N组显著升高(P＜0.01)．②8周末时，TC水平比较：A组、AJ组、AF组、CAF组及CAFH组均较C组明显降低(P＜0.01)，但CAF组与A组、AJ组、AF组及CAFH组比较疗效差，而A组、AJ组、AF组及CAFH组之间在降低TC水平上未产生差异；LDL-C水平比较：A组、AJ组、AF组、CAF组及CAFH组均较C组明显降低(P＜0.01)，而其中AJ组、AF组及CAFH组均较A组和CAF组降低LDL-C明显，且CAF组在降低LDL-C上又弱于A组；HDL-C水平比较：各联合用药组即AJ组，AF组、CAF组及CAFH组均较A组可以更加显著的升高HDL-C水平(P＜0.05)，其中小剂量联合组即CAF组效果稍差(P＜0.05)；TG水平比较：各用药组均较C组明显降低(P＜0.01)，其中AJ组、AF组及CAFH组优于A组和CAF组，而A组和CAF组在降低TG水平上无统计学差异；Lp(a)水平比较：各用药组均较C组明显降低(P＜0.01)，其中小剂量联合组即CAF组要弱于A组、AJ组、AF组及CAFH组，而其中A组、AJ组、AF组及CAFH组之间在降低Lp(a)水平上无统计学差异。 2．体重水平变化比较：4周末时，高脂饲料喂养各组体重较N组明显增加(P＜0.01)；6周末及8周末时，各用药组较C组体重均显著降低(P＜0.05)，而各用药组之间未产生统计学差异。 3．hs-CRP水平变化比较：4周末时，喂饲高脂饲料各组hs-CRP水平较N组明显升高(P＜0.01)；6周末时，各用药组hs-CRP水平较C组均显著降低(P＜0.01)，其中小剂量联合组即CAF组疗效稍差；8周末时，各用药组hs-CRP水平较C组仍有显著降低(P＜0.01)，其中AF组、AJ组及CAFH组相对于A组和CAF组能够更好的控制hs-CRP水平。 4．电解质水平变化比较：4周末，各组之间Na+、CL-及K+水平均无显著性差异，6周末及8周末，而CAFH组K+水平较其它各组升高(P＜0.05)。 5．Cre及BUN水平变化比较：4周末，喂饲高脂饲料各组的Cre及BUN水平均较N组明显升高(P＜0.01)；8周末时，各用药组的Cre及BUN水平较C组均明显降低(P＜0.01)，各用药组之间的Cre及BUN水平无显著性差异(P＞0.05)。 6．ALT及AST水平变化比较：4周末时，喂饲高脂饲料各组的ALT及AST水平较N组均明显升高(P＞0.01)；8周末时，各用药组的ALT及AST水平均较C组明显降低(P＜0.01)，但小剂量联合组即CAF组的ALT水平要高于A组(P＜0.05)，CAFH组的ALT及AST水平均高于A组、AF组、AJ组及CAF组(P＜0.05)． 7．Mb水平变化比较：4周末时，各组之间的Mb水平无显著性差异(P＞0.05)；6周末及8周时，CAFH组Mb水平较其它各组升高(P＜0.05)。 8．CK水平变化比较：①4周末时，各组之间CK水平无统计学差异(P＞0.05)②6周末时，A组、AF组、AJ组、CAF组及CAFH组的CK水平较C组明显升高(P＜0.05)，而CAF组及CAFH组的CK水平又较A组、AF组及AJ组要高(P＜0.05)，其中又以CAFH组的CK水平升高的最为明显。③8周末时，A组、AF组、AJ组、CAF组及CAFH组的CK水平较C组仍明显升高(P＜0.05)，其中AJ组、CAF组和CAFH组升高的较为明显，尤其CAFH组的CK水平最高。 9．肝指数变化比较：A组、AF组、AJ组、CAF组及CAFH组的肝指数均较C组降低(P＜0.05)，但其中小剂量联合组即CAF组的肝指数较A组、AF组、AJ组及CAFH组有所升高(P＜0.05)。 10.脂肪变性程度比较：C组大鼠脂肪变程度最重，几乎达100％，A组，AF组、AJ组、CAF组及CAFH组较C组明显减轻，其中又以AJ组、AF组及CAFH组脂肪变性程度最轻，A组和CAF组稍差。 11．炎症评分变化比较：A组、AF组、AJ组、CAF组及CAFH组的炎症评分较C组明显降低(P＜0.01)，其中又以AF组和CAFH组在控制肝脏的炎症活动度上效果最好，优于A组、AJ组和CAF组。 结论： 1．阿托伐他汀0.9mg/kg与微粒化非诺贝特18mg/kg或吉非罗齐54mg/kg联合可增强全面调节TC、LDL-C、HDL-C、TG的水平，并可更有效的抑制hs-CRP的产生。 2．阿托伐他汀0.9mg/kg联合微粒化非诺贝特18mg/kg与阿托伐他汀0.9mg/kg联合吉非罗齐54mg/kg调脂疗效相当。 3．阿托伐他汀0.9mg/kg与微粒化非诺贝特18mg/kg或吉非罗齐54mg/kg联合可保护高脂血症对肝功能造成的损害，但同一时间给药也会造成药物损伤性肝酶升高，而且随着药物剂量的增大，肝酶升高的水平也越大，早晚分开给药较同时给药可明显减轻肝酶上升水平，相对比较安全。 4．阿托伐他汀0.9mg/kg与微粒化非诺贝特9mg/kg、18mg/kg或吉非罗齐54mg/kg联合可以保护高脂血症对肾功能的损害，各给药组虽使用的药物种类、剂量及给药时间不同，但对肾功能的影响未产生明显差异。 5．阿托伐他汀0.9mg/kg与微粒化非诺贝特18mg/kg早晚分开给药对CK水平的影响相对较小，相对更加安全，优于联合吉非罗齐，而且CK在反应他汀与贝特类药物联合对骨骼肌的影响上较Mb更为敏感。 6．阿托伐他汀0.9mg/kg与微粒化非诺贝特18mg/kg或吉非罗齐54mg/kg联合应用可更加有效的控制肝脏的重量增加、脂肪变性程度、炎症反应和坏死。

目录

文摘

英文文摘

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声明

前言

材料与方法

1.材料

1.1实验动物和饲料

1.2实验药物和试剂

1.3实验仪器

2.实验分组与方法

2.1实验分组

2.2检测指标

2.3具体实验方法及步骤

结果

1.生化指标检测结果

2.肝脏的病理组织学检查结果

讨论

结论

参考文献

综述 高脂血症的联合药物治疗

攻读学位期间发表文章情况

致谢