含柔性酰胺键的顺式烯啶虫胺类似物的分子设计、合成、杀虫活性及分子对接研究

摘要

随着新烟碱类杀虫剂使用量和使用频率的不断增加，其抗性问题已越来越严重。为了寻找结构新颖、作用机制独特、杀虫活性高、毒性低和杀虫谱宽的新烟碱杀虫剂先导化合物，本文基于氢键受/授体作用的设计思想，利用生物电子等排原理，对已商品化的新烟碱杀虫剂烯啶虫胺进行结构修饰，设计并合成了两个系列共42个未见文献报道的含柔性酰胺键的顺式烯啶虫胺类似物Ⅳ和Ⅴ。目标化合物的结构如下:n=0, R1=CH3, R2=H n=0, R1=iPr, R2=Hn=0, R1=CH3, R2=F n=0, R1=iPr, R2=Fn=0, R1=CH3, R2=Br n=0, R1=iPr, R2=Brn=0, R1=CH3, R2=CH3 n=0, R1=iPr, R2=CH3n=0, R1=CH3, R2=3,4-diOCH3 n=0, R1=iPr, R2=3,4-diOCH3n=0, R1=iBu, R2=H n=1, R1=H, R2=Hn=0, R1=iBu, R2=F n=1, R1=H, R2=Fn=0, R1=iBu, R2=Br n=1, R1=H, R2=Brn=0, R1=iBu, R2=CH3 n=1, R1=H, R2=CH3n=0, R1=iBu, R2=3,4-diOCH3 n=1, R1=H, R2=3,4-diOCH3n=2, R1=H, R2=H n=3, R1=H, R2=Hn=2, R1=H, R2=F n=3, R1=H, R2=Fn=2, R1=H, R2=Br n=3, R1=H, R2=Brn=2, R1=H, R2=CH3 n=3, R1=H, R2=CH3n=2, R1=H, R2=3,4-diOCH3 n=3, R1=H, R2=3,4-diOCH3n1=2, n2=2, R=H n1=3, n2=2, R=Hn1=2, n2=2,R=CH3 n1=3, n2=2, R=CH3n1=2, n2=4, R=H n1=4, n2=2, R=Hn1=3,n2=4,R=H n1=4,n2=2,R=CH3n1=4, n2=4,R=H n1=6, n2=2,R=CH3n1=6,n2=4, R=H n1=6, n2=2, R=H本文运用了核磁共振氢谱(1H NMR)、红外光谱(IR)、元素分析、质谱(MS)等实验分析手段对两个系列的化合物进行了结构表征，并对其理化性质、波谱性质、反应条件和合成方法进行了较为系统的分析和讨论。
　　 委托国家南方农药创制中心浙江化工研究院对系列Ⅳ和Ⅴ进行杀虫活性的测定，测定表明系列Ⅳ和Ⅴ的化合物对水稻褐飞虱(Nilaparvata lugens)和桃蚜(Myzus persicae)在100 mg/L均达到100％的杀虫活性，但在低浓度下目标化合物对桃蚜的杀虫活性远低于对水稻褐飞虱的杀虫活性;其中目标化合物Ⅳ15、Ⅳ25和Ⅴ3在4 mg/L时，对水稻褐飞虱其杀虫活性均达到100％，其LC50值分别为0.128 mg/L、0.123 mg/L和0.122 mg/L。其中，Ⅴ3的杀虫活性对水稻褐飞虱已超过商品化的烯啶虫胺(LC50=0.123 mg/L)，但其杀虫谱没有烯啶虫胺宽。
　　 运用Gaussian03、Gaussian View、Accelrys DS visualize2.5及AutoDocK4.0等专业软件，对高活性的含柔性酰胺键的顺式烯啶虫胺类似物Ⅳ3、Ⅳ15、Ⅳ25、Ⅴ3、Ⅴ7和Ⅴ12进行了初步的分子对接模拟研究。分子对接结果表明，引入的酰胺键片段，提高了目标化合物与nAChRs结合时产生有效氢键的能力，进一步增强目标化合物与受体间氢键作用的强度。

目录

摘要

第一章 文献综述和课题的提出

§1．1 引言

§1．2 新烟碱类杀虫剂的研究进展

1．2．1 新烟碱类杀虫剂的发展历史

1．2．2 新烟碱类杀虫剂的结构特征和顺反结构差异

1．2．3 烟碱型乙酰胆碱受体(nAChRs)的结构与功能

1．2．4 新烟碱类杀虫剂的作用机制和分子对接研究

1．2．5 新烟碱类杀虫剂的选择性和抗性

§1．3 氨基酸类农药和酰胺类农药的研究进展

1．3．1 氨基酸类农药的研究进展

1．3．2 酰胺类农药的研究进展

§1．4 生物电子等排

1．4．1 生物电子等排体的概念和分类

1．4．2 生物电子等排体在药物设计中的应用

§1．5 课题的研究目的及主要研究内容

1．5．1 本课题组关于顺式烯啶虫胺类似物的工作基础

1．5．2 课题的研究背景及研究目的

1．5．3 课题研究的主要内容和研究方法

第二章 含柔性酰胺键的顺式烯啶虫胺类似物的合成

§2．1 分子设计策略及合成路线

2．1．1 分子设计策略

2．1．2 合成路线

§2．2 实验部分

2．2．1 仪器和试剂

2．2．2 目标化合物的合成

§2．3 结果与讨论

2．3．1 目标化合物Ⅳ1～Ⅳ30的物理性质及结构表征

2．2．2 目标化合物Ⅴ1～Ⅴ12的物理性质及结构表征

2．3．3 目标化合物的合成方法讨论

2．3．4 目标化合物Ⅳ1～Ⅳ30的波谱解

2．3．5 目标化合物Ⅴ1～Ⅴ12的波谱解

第三章 含柔性酰胺键的顺式烯啶虫胺类似物的杀虫活性及构效关系分析

§3．1 目标化合物Ⅳ1～Ⅳ30和Ⅴ1～Ⅴ12的杀虫活性测试

3．1．1 化合物Ⅳ1～Ⅳ30和Ⅴ1～Ⅴ12的杀虫初筛测试方法

3．1．2 目标化合物Ⅳ1～Ⅳ30和Ⅴ1～Ⅴ12杀虫活性测试结果与讨论

第四章 含柔性酰胺键的顺式烯啶虫胺类似物的计算机辅助分子对接模拟研究

§4．1．目标化合物与昆虫乙酰胆碱受体(nAChRs)分子对接模拟研究

4．1．1 计算机辅助药物设计的兴起

4．1．2 药物分子对接

4．1．4 典型目标化合物分子对接模拟研究结果与讨论

第五章 总结

致谢

参考文献

附图

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主要参研项目

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