肿瘤个体化医疗中的计算方法研究

摘要

为癌症病人选择适合的抗癌药物是“个体化医疗”所面临的一个重要挑战。临床治疗中，对抗癌药物疗效和毒性进行小鼠或人体测试是寻求合适抗癌药物的最直接方法，但是此类方法实验复杂、周期长，当待测药物数量比较多的时候远远满足不了人们的需要。因此，建立稳健的抗癌药物敏感性预测模型，同时对上百种癌症样本进行敏感性预测就显得尤为重要。
　　近年来，为了阐明抗癌药物敏感性的反应机理，研究者们进行了两个大型药物基因组学研究(CCLE&CGP)，他们搜集了超过1000个细胞系，采用高通量技术，得到了大量癌症驱动基因的突变状态、拷贝数情况、表达谱和转录等信息，以及这些细胞系对大量药物的药理反应数据。基于数据集CCLE(24种药物)，我们从癌症病人的基因表达信息和药物敏感性数据出发，采用支持向量机分类算法和逐步回归特征剔除特征选择方法建立了药物敏感性预测模型。为了检验模型的稳健性，我们首先在CCLE内部进行10折交叉验证。同时，为了检验模型的泛化能力，我们使用CGP（138种药物）数据集进行了相应的独立集检验。
　　从数据集CCLE所建立的模型中我们发现，对于大部分药物，模型交叉验证取得了令人满意的结果（10个药物得到的准确率高于80％，19个药物的准确度高于75％）。独立集检验的结果表明，在CCLE和CGP共有的11种药物中，有3种药物(AZD6244、Erlotinib、PD-0325901)达到了较好的分类效果，它们对癌症样本的敏感性分别由12个、6个和7个基因决定。
　　上述结果表明药物敏感性可以通过基因组特征信息进行有效预测。我们基于支持向量机的模型对于大多数药物都可以较为准确地预测其敏感性，本课题对于理解抗药物敏感性的分子机理，在临床中选择合理的抗癌药物具有理论意义。

目录

摘要

第1章 绪论

1．1 课题背景

1．2 本文的主要结构

第2章 抗癌药物敏感性预测的方法

2．1 抗癌药物敏感性

2．1．1 CCLE数据

2．1．2 CGP数据

2．2 基于药物敏感性数据进行样本分类

2．3 CCLE和CGP两个数据集的统一化处理

2．4 特征选择—SVM-RFE，F-score，Random Forest

2．5 支持向量机

2．6 模型检验

第3章 模型结果

3．1 研究设计

3．2 CCLE中的交叉验证以及对特征集的分析

3．2．1 CCLE中的交叉验证

3．2．2 筛选的特征与肿瘤发生及药物敏感性的关系

3．3 CGP数据集中的独立集测试

第4章 模型结果讨论及结论

参考文献

附录

攻读学位期间取得的研究成果

致谢

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