地方性碘缺乏病候选基因的连锁不平衡分析

摘要

地方性碘缺乏病(Iodine Deficiency Disorder，IDD)是世界上分布最广泛和侵犯人群最多的一种疾病。它是由于自然环境缺碘，使机体因摄入碘不足而产生的一系列损害，除常见的地方性甲状腺肿和地方性克汀病外，还可导致流产、死产、先天畸形和新生儿死亡率增高。考虑到它对怀孕妇女和儿童的严重危害，碘缺乏病已经成为一个世界范围内的公共卫生问题。
　　 我国秦岭、大巴山地区历史上是严重的碘缺乏地区，同时也是碘缺乏病和精神发育迟滞(mental retardation，MR)高发区。尽管碘缺乏病病因非常复杂，但碘缺乏地区并非人人都是碘缺乏病患者以及明显的家族聚集性的事实说明遗传因素在病因学中占有一定的权重。事实上，从精神发育迟滞和碘缺乏病易感家系两个角度的流行病学调查表明，碘缺乏易感家系和精神发育迟滞的遗传度都在60％以上，提示可能有碘缺乏易感基因的存在。
　　 SLC26A4(solute carrier family26，member4)基因，是SLC26A家族中的一员，由21个外显子组成。SLC26A4的产物.又称作pendrin蛋白，在甲状腺内，pendrin表达在甲状腺细胞顶部细胞膜上，和位于甲状腺细胞基底膜上的钠碘同向转运体蛋白(NIS)一起组成了高效率转运碘离子的机制，并保证了随后的碘离子氧化和有机化顺利进行。鉴于pendrin在碘代谢通路上的重要作用，我们很有兴趣选取了rs2248465，rs2395911,rs17154335，rs982663，rs17154353和rs2712218等位点来研究其与地方性碘缺乏病之间的关系。在SLC26A4与精神发育迟滞的关联分析中，单位点分析表明：所有有效的三个位点的基因型，等位基因和单倍型在弱智、边缘及正常儿童组的分布未见有显著性差异，表现出SLC26A4与地方性碘缺乏病并不关联。
　　 促甲状腺激素(TSH)和其受体(TSHR)是调节甲状腺功能的一个重要环节。促甲状腺激素由垂体前叶在促甲状腺激素释放激素(TRH)刺激下合成，并受甲状腺激素负反馈调节。TSH通过与G蛋白偶联的TSHR控制甲状腺功能。我们选取了TSHA上 rs4986869(3' near gene，A/G)、rs6631(3' UTR，A/T)、rs1055409(3' UTR，C/T)和rs932742(intron1 A/G)共四个位点；TSHB上rs3754363(intron1 G/T)一个位点；TSHR上rs2300530(A/G)，rs2300531(A/G)，rs2300532(C/G)和rs2284734(A/G)，共四个位点。我们使用logistic回归分析和线性回归模型验证，得到了TSHB基因上的rs3754363位点与MR发病相关的结论。并且OR值分析结果表明，突变T是MR发病的一个风险因素。TSHA基因上的rs6631,通过各种模型检验，表现出与MR的弱相关。并且通过OR值和线性回归分析，结果都说明这也是MR发病的一个风险因素。TSHR基因的单位点分析虽然没有发现阳性结果，但在基因之间相互作用的分析中，我们看到在TSHA基因与TSHR基因，以及TSHB基因与TSHR基因之间存在对MR的交互作用。虽然TSHA和TSHR单独作用时，对MR并不是十分重要的易感因素，但它们的作用通过与其他基因的协同之后而被增强了。
　　 上述四个候选基因都是与碘代谢关系十分密切的基因，我们的分析揭示了TSHA，TSHB. TSHR基因都是地方性碘缺乏病的易感基因，而基本排除了SLC26A4对MR的影响，这些结果都可以在这些基因的功能上找到佐证。但下来面临的问题是SLC26A4是否也同样受到TSH影响，存在与TSHA，TSHB的相互作用。阐述它们之间的关系，揭示深层机理是我们面临的新的课题和挑战。

目录

文摘

英文文摘

论文说明：文中常用缩写词列表

声明

第一篇 综述

第一章 地方性碘缺乏病概论

第一节 碘缺乏的形成

第二节 碘缺乏的危害

第二节 碘缺乏的评估和诊断

第三节 碘缺乏病的流行病学

第二章 地方性碘缺乏病的分子遗传学

第一节 碘在人体内的代谢

第二节 下丘脑—垂体—甲状腺的负反馈调节

第三节 碘缺乏病的分子遗传学

小结

第二篇 实验部分

第一章 SLC26A4基因与地方性碘缺乏病的连锁不平衡分析

一、背景介绍

二、材料与方法

三、结果

四、讨论

第二章 TSHA、TSHB、TSHR基因与地方性碘缺乏病

一、背景介绍

二、材料与方法

三、结果

四、讨论

第三章 总结、展望和存在的问题

第三部分 参考文献

致 谢

攻读学位期间发表的学术论文