调控NMDA受体介导的谷氨酸信号通路的miRNA基因及其靶基因多态与精神分裂症的关联研究

摘要

目的：
　　微小RNA（miRNA）在中枢神经系统发育和功能维持中起着重要作用,有研究发现miR-219、miR-132、miR-107及miR-125b可能参与了N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体介导的谷氨酸信号（简称NMDA通路）基因的调控。NMDA通路障碍被认为与精神分裂症的发生发展密切相关。本研究以上述4个miRNA编码基因及NMDA通路基因为候选基因，探索这些基因上的SNPs是否单独的或联合的影响疾病的发生。
　　方法：
　　分别在hsa-miR-219、hsa-miR-132、hsa-miR-107及hsa-miR-125b编码基因及靶基因GRIN2A、GRIN2B、GRIN3A、 CAMK2G3’UTR区选取4个（rs107822、rs3803808、rs2296616与rs2081443)和6个SNPs（rs1420040、rs1805502、rs890、rs16920487、rs12342026与rs2306327)，采用TaqMan探针基因分型技术对1041例精神分裂症患者和953名健康对照者进行检测。利用SHEsis软件进行HW平衡及等位基因关联分析；应用SNPstats软件进行非条件Logistic回归模型评估单位点基因型与精神分裂症发生风险的相关程度；使用多因子降维法软件(MDR)分析基因-基因交互作用。
　　结果：
　　1.除rs1805502和 rs16920487，其余8个位点在对照组中均符合HW平衡。
　　2.等位基因分析显示：GRIN2B基因rs890在病例组及对照组中的分布频率统计学上存在显著差异（P=0.005），并且等位基因 C显著降低了精神分裂症发生风险（OR=0.81，95％CI=0.70-0.94）。
　　3.基因型分析显示：在非条件Logistic回归分析中，rs890基因型分布最符合隐性遗传模型（P=0.0003；AIC=2725.3)，与联合基因型AA/AC比较，rs890 CC基因型能显著降低疾病发生风险（OR=0.47，95%CI=0.31-0.72）
　　4. MDR基因交互分析发现4位点模型 rs2081443-rs107822-rs890-rs12342026为最佳模型（P<0.0001，OR=2.21,95% CI=1.84-2.65），所以hsa-miR-125b、hsa-miR-219编码基因可能与GRIN2B、GRIN3A基因之间存在明显的基因-基因交互作用。
　　结论：
　　在中国汉族人群中，GRIN2B基因可能与精神分裂症有关联，并且可能与GRIN3A基因以及hsa-miR-219、hsa-miR-125b编码基因之间存在交互作用，增加精神分裂症的发生风险。

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缩略词表

一、前言

1.miRNA介绍

2.miRNA的遗传多态性与精神疾病

3.miRNA调控N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate,NMDA）受体介导的谷氨酸信号

二、研究对象与方法

1．研究对象

2. 研究方法

三、结果

1.单个位点的多态性分析

2.基因-基因交互作用分析

四、讨论

五、结论

六、不足之处

参考文献

综述:微小核糖核酸与精神疾病及精神药物的研究进展

致谢

在读期间论文发表情况