儿童获得性再障造血干细胞移植的临床研究

摘要

第一部分儿童获得性再障造血干细胞移植后EBV感染的临床研究
　　目的：分析儿童获得性再生障碍性贫血（AAA）异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后Epstein-Barr病毒（EBV）血症及EBV相关性疾病的发生情况，探讨高EBV血症及EBV相关性移植后淋巴组织增生性疾病（PTLD）发生的危险因素，并评估利妥昔单抗抢先治疗的效果。
　　方法：选择2010年5月至2012年9月，于上海儿童医学中心行allo-HSCT，并予以系统监测外周血EBV-DNA拷贝数的41例AAA患儿为本研究的研究对象。造血重建后每周至少检测1次外周血单个核细胞中的EBV-DNA拷贝数。若拷贝数大于1×105copies/ml，则考虑为高EBV血症。对移植后外周血EBV-DNA拷贝数持续升高（大于1×105 copies/ml且抗病毒治疗2周仍持续进展，或拷贝数1周内上升2个数量级并超过1×106 copies/ml）的患儿，予以利妥昔单抗抢先治疗。
　　结果：儿童AAA allo-HSCT后EBV血症的发生率为82.9％（34/41），高EBV血症的发生率为61.0%（25/41），EBV相关性疾病的发生率为14.7%（5/41）。移植物CD3阳性的细胞数量小于2×108个/kg是移植后高EBV血症发生的危险因素（OR=29.268）。本组41例患儿中有10例行利妥昔单抗抢先治疗，其中8例（80.0%）对第1次利妥昔单抗治疗有效。第1次利妥昔单抗治疗后外周血EBV-DNA拷贝数仍持续上升是EBV相关性PTLD发生的危险因素（P=0.022，<0.05）。移植后中位随访12个月，本组41例患儿有35例无病存活，高EBV血症患儿较非高EBV血症患儿相比，1年的移植相关死亡率和2年的总体生存率无显著统计学差异（P=0.303,>0.05）。
　　结论：EBV血症是儿童AAA allo-HSCT后的常见并发症。移植物的CD3阳性的细胞数量<2×108个/kg是移植后高EBV发生的危险因素。绝大部分高EBV血症患儿对利妥昔单抗抢先治疗有效。第1次利妥昔单抗治疗后外周血EBV-DNA拷贝数仍持续上升是EBV相关性PTLD发生的危险因素。移植后密切监测患者外周血EBV-DNA拷贝数，并对高危患者积极予以利妥昔单抗抢先治疗，可提高患者的预后。
　　第二部分儿童获得性再障造血干细胞移植后淋巴组织增生性疾病的临床研究
　　目的：探讨儿童获得性再生障碍性贫血（AAA）异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后淋巴组织增生性疾病（PTLD）的流行病学、临床特点、诊治及预后。
　　方法：选择2002年7月至2012年5月于本中心完成allo-HSCT的71例AAA患儿作为研究对象。患儿常规行氟达拉滨+环磷酰胺+兔-抗人胸腺细胞球蛋白±低剂量全身放疗的预处理。移植后主要采用环孢霉素A和甲氨蝶呤预防移植物抗宿主病。对移植后外周血 Epstein-Barr病毒（EBV）-DNA拷贝数持续升高的患儿，抢先予以利妥昔单抗治疗。确诊PTLD后即予以免疫抑制剂减量或停药。
　　结果：AAA患儿allo-HSCT后PTLD的发生率为4.2%（3/71）,其临床均表现为抗感染治疗无效的反复发热伴扁桃体和淋巴结肿大。其中，2例患儿移植后予以监测外周血EBV-DNA拷贝数，在PTLD发生前均出现拷贝数的持续升高，且第1次利妥昔单抗治疗后拷贝数仍持续上升。3例PTLD患儿中，2例治疗有效，随访至今无病生存；1例治疗效果不明显，于PTLD发生后第34天死亡。
　　结论：PTLD是儿童AAA allo-HSCT后一种少见的并发症，病死率较高。动态监测外周血EBV-DNA拷贝数对诊治有一定的指导作用。利妥昔单抗抢先治疗有利于减少PTLD的发生率及病死率。
　　第三部分难治性活动性感染的获得性再障患儿造血干细胞移植的临床研究
　　目的：探讨获得性再生障碍性贫血（AAA）患儿，在难治性活动性感染的状况下行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的可行性；讨论如何降低移植相关死亡率；分析增加移植相关死亡率的危险因素。
　　方法：选择2002年7月至2012年9月期间，在难治性活动性感染的状态下，于上海儿童医学中心行allo-HSCT的AAA患儿为本研究的研究对象。回顾性分析患儿移植前的感染情况及移植后感染控制情况等临床资料。所有患儿移植期间均予以静脉滴注广谱抗生素联合两性霉素B和/或伏立康唑抗感染治疗，并从移植后第一天即予以粒细胞集落刺激因子（G-CSF），直至中性粒细胞绝对值计数连续3天>0.5×109/L。绝大部分患儿采用G-CSF动员的外周干细胞作为造血干细胞来源。
　　结果：2002年7月至2012年9月期间共有79例AAA患儿于本中性行allo-HSCT，其中11例患儿在难治性活动性感染状态下行allo-HSCT。移植前，虽然予以积极的抗感染治疗，该11例患儿仍持续发热（>3周），其中3例发生严重的鼻窦炎（1例为临床诊断的曲霉菌，1例为拟诊的真菌，1例为铜绿假单胞菌），2例发生真菌性肺炎（1例为确诊的白色念珠菌，1例为临床诊断的曲霉菌），1例发生真菌性鼻窦炎合并肺炎（临床诊断的曲霉菌），1例发生细菌性腹膜炎（溶血性链球菌），4例表现为无明显感染灶的持续性发热。该11例患儿中有8例患儿分别在移植后的第8-17天（中位时间13天）中性粒细胞植入成功，其中7例患儿分别在中性粒细胞植入后的第1-13天（中位时间4天）体温恢复正常，最终成功控制感染。此外，1例脐带血移植的患儿在移植后发生原发性植入失败，但在移植后的第32天自身造血重建，后逐渐控制感染。中位随访14个月，本组11例患儿中除外3例侵袭性曲霉菌感染的患儿在移植后1个月内死于严重的感染及1例患儿在移植后8个月死于肺炎，其余7例患儿均无病生存，移植后3个月的移植相关死亡率为27.3%（95%可信区间为13.9%~40.7%），5年总体生存率为62.3%（95%可信区间为47.3%~77.3%）。
　　结论：对于难治性活动性感染的SAA和VSAA患者而言，allo-HSCT是控制感染并治愈疾病的一种有效且可行的治疗方法。采用G-CSF动员的外周血干细胞、输注足够的干细胞，并在移植后予以注射G-CSF，可加快中性粒细胞的重建，从而控制感染。确诊的或临床诊断的侵袭性曲霉菌感染可能是AAA患者在活动性感染状态下行allo-HSCT的危险因素。

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第一部分儿童获得性再障造血干细胞移植后EBV感染的临床研究

绪论

对象和方法

结果

讨论

结论

第二部分儿童获得性再障造血干细胞移植后淋巴组织增生性疾病的临床研究

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第三部分难治性活动性感染的获得性再障患儿造血干细胞移植的临床研究

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