M3受体拮抗剂的合成、活性及选择性和QSAR及QSSR

摘要

目的：
　　慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）是一种严重危害呼吸道健康的疾病。目前临床治疗COPD主要采用以M3受体拮抗剂为首选的支气管扩张药，但因亚型选择性（M3/M2）不高，表现出一定的副作用，设计高选择性M3受体拮抗剂意义重大。本课题以具有莨菪烷结构的COPD治疗药物噻托溴铵（S0）为先导，设计、合成系列新型3α-酰氧基莨菪烷衍生物，研究其对M3、M2受体的拮抗活性及亚型选择性（M3/M2）。通过建立定量结构-活性关系（Quantitative Structure Activity Relationship，QSAR）、定量结构-选择性关系（Quantitative Structure Selectivity Relationship，QSSR）模型，为后续设计高活性、高亚型选择性（M3/M2）的M3受体拮抗剂提供理论指导。
　　方法：
　　以3α-羟基莨菪烷（R0）为起始物，经酰化反应制备系列3α-酰氧基莨菪烷化合物（A系列）。分别选取含丰富M3、M2受体的豚鼠离体支气管、左心房为活性测试样本，以S0作对照，评价目标物对M3、M2受体的拮抗活性及亚型选择性（M3/M2）。分别以目标物和课题组已有莨菪烷衍生物对M3受体的功能性拮抗参数pA2（M3）、亚型选择性（M3/M2）参数ΔpA2（M3/M2）[pA2（M3）-pA2（M2）]为生测数据，建立QSAR（M3）和QSSR（M3/M2）模型，预测化合物对M3受体的拮抗活性及亚型选择性（M3/M2），并获得结构优化提示。根据两种模型，虚拟两个P系列化合物的结构，合成并药理学研究，进一步验证模型的有效性。
　　结果：
　　共合成15个新莨菪烷衍生物，其均对豚鼠离体支气管（M3）、左心房（M2）产生拮抗作用，但活性均较S0低。在合成目标物中，A01对M3受体的拮抗活性最强[pA2（M3）=7.106]。10个目标物的亚型选择性（M3/M2）明显高于S0的选择性。其中，A03的亚型选择性（M3/M2）最高[ΔpA2（M3/M2）=2.210]。QSAR（M3）模型的交叉验证系数（q2）为0.646、非交叉验证系数平方（r2）为0.997、标准误（SE）为0.041、F值为490.621；QSSR（M3/M2）模型的q2、r2、SE、F值分别为0.614、0.998、0.048、644.805。用于验证两类模型的P06和P08，其pA2（M3）的实验值与预测值的残差分别为-0.019和0.095，ΔpA2（M3/M2）的残差分别为-0.038和-0.048。
　　结论：
　　本研究建立的QSAR（M3）和QSSR（M3/M2）模型有效，且具有较好的预测能力，深化了定性构效关系及结构-选择性关系的研究。增加莨菪烷骨架上C-3α位酰氧基上羰基氧以及苯环上大π键的电子云密度，能提高化合物对M3受体的拮抗活性；增加苯环上酰氧基对位取代基的体积，会抑制配体-受体相互作用，使拮抗活性降低。但增加C-3α位酰氧基以及苯环的邻、间位取代基的体积，则有利于拮抗活性的提高。C-3α位含有杂环化合物的拮抗活性，随杂原子电负性的降低而略有升高。总体上，C-3α位含杂环化合物的亚型选择性（M3/M2）相对较高，增加取代基的空间位阻有利于亚型选择性（M3/M2）的提高。但若增加C-3α位苯环上酰氧基对位取代基的体积，反而降低化合物的亚型选择性（M3/M2）。增加C-3α位羰基氧周围以及杂环附近的电子云密度，有利于提高化合物的亚型选择性（M3/M2）。

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缩略词表

第一章 前言

1.1 概述

1.2 课题设计

1.3 课题研究目的及意义

第二章 化学合成部分

2.1 材料、试剂及仪器

2.2 合成方法及结果

2.3 讨论

第三章 药理学部分

3.1 材料、试剂及仪器

3.2 实验方法

3.3 实验结果

3.4 讨论

第四章 化学信息学部分

4.1 仪器与软件

4.2 实验方法

4.3 实验结果

4.4 讨论

第五章 结论

附录1 化合物的氢谱（1H NMR）

附录2 化合物的质谱（EI-MS）

附录3 化合物的红外光谱（IR）

附录4 莨菪烷衍生物拮抗卡巴胆碱激动支气管M3收缩曲线

附录5 莨菪烷衍生物拮抗卡巴胆碱抑制左心房M2收缩曲线

致谢

攻读硕士学位期间已发表或录用的论文

参考文献