精神疾病易感基因的遗传学研究——NAPG、DLG4、CDH7基因与汉族人群精神疾病的关联分析

摘要

精神疾病是一类典型的复杂疾病，在遗传和环境因素共同影响下出现大脑功能紊乱，导致知、情、意、行等精神心理活动出现不同程度障碍的神经系统疾病。大量群体遗传学研究表明，精神疾病具有明显的遗传倾向。本课题应用候选基因策略，选取了NAPG、DLG4和CDH7基因，采用病例-对照方法，分析了上述基因在中国汉族人群重性精神疾病中的遗传风险。
　　NAPG基因位于染色体18p11位置，在中枢神经系统的神经传递过程中发挥重要作用。Weller等发现NAPG基因的三个位点在欧洲人群中与双相情感障碍关联。为了验证NAPG在中国人群是否与双相情感障碍相关，我们采用499例双相情感障碍病例和465例健康对照，选择了五个SNPs进行关联分析。结果表明，NAPG基因内的rs473938和rs2290279在等位基因频率和基因型频率均与双相情感障碍关联(rs473938:Pallele=0.0028;rs2290279:Pallele=0.0042)，进一步的单倍型分析也表明该基因与双相情感障碍显著性相关（P=0.0038）。
　　近年来越来越多的数据表明，精神分裂症和双相情感障碍在遗传易感性上存在交叉重叠，推测在遗传学上可能共享风险易感基因。根据连锁分析及大规模荟萃分析，发现双相情感障碍和精神分裂症都与18号染色体相关联。NAPG基因正处于该位置，值得深入研究其与精神分裂症的相关性。我们采用1034例精神分裂症病例及1034例正常对照，进行了大样本量的病例-对照关联分析，选取之前报导过的阳性SNPs进行分析，虽然本研究中的统计效力足以检测出精神分裂症患者和健康人群之间的频率差异，但研究结果表明，NAPG基因并非中国汉族人群精神分裂症和双相情感障碍的共同风险因子。
　　谷氨酸受体中NMDAR介导的信号转导与精神分裂症的发生密切相关，而 DLG4被认为是形成 NMDAR信号复合体的核心，但有关DLG4基因与精神分裂症的关联研究却很少，而且得出的结果也不一致。为了进一步验证DLG4基因在中国汉族人群精神分裂症患者中的重要性，我们采用893例精神分裂症患者和611例正常对照，对该基因与精神分裂症进行关联研究。结果显示，在等位基因和基因型频率上均未发现偏执型精神分裂症患者和正常人存在显著差异。
　　GWAS研究发现，CDH7基因与欧洲人群双相情感障碍关联。重度抑郁症和双相情感障碍在连锁分析、流行病学和分子遗传学研究中都存在病因学重叠。我们开展了CDH7基因与中国汉族人群重度抑郁症的关联分析，选择了10个SNPs，第一阶段包括1045例重度抑郁症患者和1520例健康对照，发现rs1444067和rs12605720与重度抑郁症关联(rs1444067:Pallele=0.00571，OR=0.830；rs12605720:Pallele=0.00321，OR=1.245)。第二阶段包括576例重度抑郁症患者和576例正常健康对照，对上述研究进行验证，结果重复了阳性结果(rs1444067:Pallele=0.00518;rs12605720:Pallele=0.0227)。通过两批的关联研究，我们认为CDH7基因与重度抑郁症在中国汉族人群中存在关联。
　　总体而言，本研究选择了多个候选基因，采用较大样本量的病例-对照研究方法，对主要精神疾病易感基因进行了关联研究。结果表明，NAPG基因与中国汉族人群双相情感障碍相关，而非精神分裂症的易感基因；同时排除了DLG4基因与中国汉族人群精神分裂症的相关性；证实了CDH7基因与中国汉族人群重度抑郁症存在关联；验证了同样的遗传因子可以为不同的精神疾病所共享，为揭示精神疾病的发病机理研究提供理论依据。

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缩写中英文对照表

第一章 研究背景综述

第一节 复杂疾病及其研究方法

1. 复杂疾病简介

2. 复杂疾病的研究方法

第二节 精神疾病概述

1. 精神分裂症

2. 双相情感障碍

3. 重度抑郁症

第三节 精神疾病的遗传学研究进展

1. GWAS技术在精神疾病研究中的应用

2． 高通量测序技术

第二章 实验部分

第一节 样本与材料

1．实验样本的采集及制备

2．DNA提取

3．DNA浓度的测量

4．DNA的分装及使用

5．仪器及试剂

第二节 实验与技术

1．Taqman基因分型技术

2．MassARRAY?技术检测等位基因特异性表达

第三节 精神疾病遗传学候选基因的研究

1. NAPG基因与中国汉族人群双相情感障碍的关联分析

2. NAPG与中国汉族人群精神分裂症的关联分析

3. DLG4基因与中国汉族人群精神分裂症的关联分析

4. CDH7基因与中国汉族人群重度抑郁症的关联分析

第三章 总结与展望

1．总结

2．展望

参考文献

致谢

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