过去二十年间发生终末期肾衰的人群迅速增长，2013年USRDS（United States Renal Data System）报告显示从2000年到2011年腹透人口增长了超过百分之五十。2011年终末期肾衰人群为615899位患者，以年增长率3.2%的速度增长，预计2020年透析人口将会超过700000人，虽然终末期肾衰只占到总医疗人群的1%左右，却占到了医疗预算的8.1%，花费了34300万的总医疗支出。目前有三种肾替代治疗的方案：肾移植，血液透析和腹膜透析。肾移植目前是最有成本效益的肾替代治疗方式，能够为ESRD患者带来最好的生活质量和寿命，延长患者生存期，但是因为适配器官有限和其他限制，接受肾移植治疗的患者比例过去十年间并没有改变，因此大多数终末期肾衰患者需要通过透析治疗维持生命。在美国过去二十年中血透方式的应用大大增加，而腹透却平稳减少，在全美透析患者中占到7.25%（2011），但在其他国家和地区，比如墨西哥和香港，腹透是透析治疗的首选方式[1]。由此可见，腹膜透析的普及率在全球范围内具有明显的地区差异，在发展国家和地区，腹透比例在17%到36%之间，在香港达到了79%[2]。虽然腹透技术过去几年已经稳步改善，但腹透相关感染，包括腹膜炎和导管感染（出口和隧道感染）仍然是最常见最重要的腹透并发症，会妨碍腹膜透析的进行，是患者退出腹膜透析甚至死亡的重要原因。最近的一项针对28家腹透中心292名腹透病人的前瞻性研究显示，腹透患者转至血透最常见的原因是感染相关，约占36.9%[3]。另一项针对10家Scotland的腹透中心的研究注意到约42%的腹透技术失败都是由腹膜炎引起的，另外他们观察到大约15%的腹膜炎会导致技术失败[4]。如何有效地避免腹膜炎发生是腹透患者需要面对的现实问题。本研究通过问卷调查瑞金医院腹透中心166例患者日常腹透的受照顾情况、卫生条件、生活质量和腹透支出等情况，结合患者基本情况及临床资料进行具体分析，探讨了可能影响腹透患者发生腹膜炎的相关因素，研究结果发现腹透患者初始透析年龄大、血25-OH-D3水平高可能导致腹膜炎发生；我们认为腹透支出对家庭经济影响大者可能因为对腹透治疗更加关注和配合以及治疗投入充分达到良好地预防腹膜炎发生的效果；除此之外，不排除社会生活的高参与度（患者能正常参与社会工作学习）、透析龄长、铁代谢低下、腹透溶质清除不足等可能对腹膜透析产生不良影响，诱发腹膜炎。 腹透的一大重要问题是怎样长期保持腹膜结构和功能的完整性，这也是腹透技术的关键问题。证据显示持续腹透治疗、复发性腹膜炎和其他腹透技术外的因素（尿毒症感染和基础肾脏疾病）都会导致腹膜结构损伤，腹透失败[5]。长期腹透暴露于生物不相容性腹透液以及频发腹膜炎能够导致腹膜炎症、新生血管形成和腹膜纤维化改变，表现为腹膜间皮细胞EMT转化、纤维母细胞增殖、细胞外间质胶原和基质沉积等改变。上述改变将导致腹膜功能受损，超滤失败，患者退出腹透。为确保患者能够进行长期有效的腹透治疗，除需避免日常腹透中发生腹膜炎之外，需积极寻找治疗腹膜纤维化的对策。本研究通过培养大鼠腹膜间皮细胞和人腹膜间皮细胞分别获得了大鼠原代间皮细胞和人腹膜间皮细胞株这两种无创易得的细胞来源。通过酶消化法成功建立了大鼠腹膜间皮细胞培养模型，应用TGF-β这一前纤维化刺激因子建立纤维化模型，并发现用不同浓度TGF-β刺激后P70S6K的磷酸化激活是递增的，P70S6K是mTOR通路的下游信号分子，其磷酸化激活说明mTOR通路被激活，mTOR通路应与腹膜纤维化相关。在人腹膜间皮细胞的进一步研究发现，TGF-β浓度刺激后fn、col-1、a-sma的表达总体上都是增加的，尤以a-sma随TGF-β刺激浓度增加蛋白表达增加最为明显，同时mTOR通路上的p-P70S6K的表达也随着TGF-β刺激浓度增加而增加，提示mTOR通路的激活与腹膜纤维化相关，通过干预mTOR通路是阻止腹膜纤维化的一个潜在思路。雷帕霉素是已在临床应用于肿瘤和移植的一种细胞毒药物和免疫抑制剂，有一定临床安全性证据，也是mTOR蛋白的一个有力的抑制剂。本研究应用雷帕霉素干预TGF-β刺激下的腹膜间皮细胞纤维化后，发现雷帕霉素有效抑制了mTOR信号通路，信号下游分子P70S6K磷酸化表达下降，同时腹膜纤维化总体改善，提示雷帕霉素通过抑制mTOR通路，能够达到抑制腹膜纤维化的目的。
展开▼
