高分子多功能铂类药物的抗肿瘤研究

摘要

目前在临床的所有抗肿瘤药物中，铂类药物已经成为一线化疗药物，广泛用于各种实体肿瘤的治疗。然而，由于铂药严重的毒副作用和经常出现的耐药现象，限制了铂药的进一步发展。为了克服铂药的这些缺点，我们采取了新的方法来进行铂药的化学治疗。现代纳米技术已经被广泛用于临床的各种治疗和诊断，这为靶向输送特定抗肿瘤药物到达肿瘤部位提供了可能。利用这个方法，可以减少药物的毒副作用提高疗效。
　　本文结合硕士阶段的研究成果，以铂药为中心，进一步拓展研究在各种临床应用的可能。本文中报道合成了多个三嵌段两亲性生物可降解共聚物，利用其在水中形成胶束的特性，从而与各种铂药发生化学反应，组装形成键合药的纳米胶束，与各种小分子药物或高分子药物联合用药，进行了体内、体外的生物活性评价。同时，创造性的合成了各种新颖的光敏药物，对其理化性能、抗癌活性进行了一些列表征。主要工作如下：
　　（1）成功将奥沙利铂连接到高分子上，并组装成纳米药物。同时合成了高分子吉西他滨的键合药，组装成纳米胶束后，与高分子奥沙利铂键合药共同组装，形成了吉西他滨和奥沙利铂的混合胶束，体内和体外实验表明其具有较小的系统毒性和较强的效力；
　　（2）将还原型的顺铂四价铂前药通过酯键的方式连接到高分子上，并组装成纳米药物，并与小分子药物姜黄素进行联合治疗。姜黄素作为敏化剂，毒性小，联合用药后疗效显著；
　　（3）成功将在临床上无任何疗效的反铂转换成具有光敏的四价铂药前药，然后通过高分子载体输送到肿瘤细胞内部，通过光敏激发释放的方式快速释放出药物。这个药物体系在暗处时几乎没有毒性，但是紫外线照射后其疗效跟顺铂相当，甚至超过顺铂。
　　（4）第一次报道了将空间位阻性配体引入到四价光敏铂药，并以纳米给药方式进行给药，从而显著提高了抗肿瘤疗效。体外研究发现其对某些细胞株的活性是顺铂的100倍以上。

目录

第一章 铂类联合用药输送体系的进展

1.1铂药的介绍

1.2高分子药物输送系统应用于铂类药物的联合化疗及策略

1.3结论和未来展望

第二章 基于二价铂的高分子联合用药体系构建及抗肿瘤研究

2.1前言

2.2 实验部分

2.3 结果与讨论

2.4 本章结论

第三章 基于四价铂的高分子联合用药体系构建及抗中肿瘤研究

3.1前言

3.2 实验部分

3.3 结果与讨论

3.4 本章结论

第四章 光响应的高分子铂类载药体系构建及抗肿瘤研究

4.1前言

4.2 实验部分

4.3 结果与讨论

4.4 本章结论

第五章 具有大位阻的高分子光敏铂体系构建及肿瘤耐药研究

5.1前言

5.2 实验部分

5.3 结果与讨论

5.4 本章结论

参考文献

致谢

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