BINOL/Ti(IV)催化chan's参与的不对称Aidol反应研究和降血脂药CI-1011的合成研究

摘要

本论文的第一部分是有关Ti(Ⅳ)/BINOL催化chan's参与的Aldol反应的研究。
　　 1,3-二(三甲基硅氧基)-1-甲氧基-1,3-丁二烯,也叫chan’s二烯,是近几年报道的用于与醛发生Aldol反应生成δ-羟基-β-酮酸酯常用的亲核试剂,在手性催化剂Ti(Ⅳ)/BINOL作用下可以有立体选择性地生成多种手性化合物。但文献报道Ti(Ⅳ)/BINOI,催化的这一类反应有些立体选择性不高,而且所有的反应需要在低温(-78℃)下进行。由于该反应的产物是许多高血脂药物的重要中间体,我们对该反应进行了深入的研究。
　　 本论文从催化剂的用量,反应温度,非手性试剂及其用量等方面进行了研究,发现适量水的存在可以大大提高反应的产率和立体选择性,而且所有的反应只需要在室温进行,并将催化剂的用量从文献的8％mol降低到了2％mol。另外我们还发现该反应适合于各种不同类型的醛。这些发现对深入研究此类反应及其在药物合成中的应用有很高的实用价值。
　　 本论文的第二部分是有关降血脂药CI-1011的合成。该药是辉瑞公司研制的一种脂酰辅酶A乙酰基转移酶(ACAT)的抑制剂,目前在美国已进入Ⅲ期临床阶段。我们采取了一条符合工业化的合成路线,以1,3,5-三异丙基苯为原料,首先一锅法在硫酸的催化下和乙醛酸反应,还原得到2,4,6-三异丙基苯乙酸,再酰基化,最后与由2,6-二异丙基苯酚和氯磺酸异氰酯反应生成的2,6-二异丙基苯磺酰胺反应得到最终产物。我们对其中的关键步骤进行了改进,提高了产率,简化了操作,避免了柱层析,使其适合工业化生产。