伐仑克林的合成及其路线优化

摘要

近几十年来，吸烟对人类健康的危害性受到世界各国的普遍关注，各类戒烟药物应运而生。由于烟草中的尼古丁不仅能诱发各种肺部疾病，还具有成瘾性，导致大部分传统戒烟药疗效并不显著。美国制药巨实辉瑞公司开发的新型处方戒烟药物伐仑克林于2006年经FDA批准上市，经过三年爆发式的增长，目前已占据戒烟药市场的主导地位。临床研究表明，伐仑克林具有独特的双作用机理（部分激动剂和拮抗剂），疗效稳定，副作用小，复吸率低，疗效明显优于许多常规戒烟药物。
　　 本论文综述了戒烟药物的发展历程、作用机理，总结了文献报道的多种合成伐仑克林的方法。基于提高产率、削减成本、简化操作、环保节能的原则，力图克服原有路线收率低，试剂价格昂贵、毒性大等缺点，设计了如下优化路线：
　　 以邻氨基苯甲酸为起始原料，在亚硝酸异戊酯和环戊二烯作用下，双烯加成得1，4-二氢-1，4-甲桥萘(1)，(1)经臭氧化制得2，3-二氢-1H-茚-1,3-二甲醛(2)，(2)经还原性胺化得到2，3，4，5-四氢-3-苄基-1，5-甲桥-1H-3-苯并氮杂卓(3)，接着(3)被还原成伐仑克林关键中间体2，3，4，5-四氢-1，5-甲桥-1H-3-苯并氮杂卓(4)，然后对(4)加三氟乙酰基团保护得到2，3，4，5-四氢-3-(三氟乙酰基)-1，5-甲桥-1H-3-苯并氮杂卓(5)，(5)经硝化制得2，3，4，5-四氢-7，8-二硝基-3-（三氟乙酰基）-1，5-甲桥-1H-3-苯并氮杂卓(6)，然后还原(6)得二胺取代物2，3，4，5-四氢-3-（三氟乙酰基）-1，5-甲桥-1H-3-苯并氮杂卓-7，8-二胺(7)，(7)与乙二醛发生合环反应制得2，2，2-三氟-1-(6，7，9，10-四氢-6，10-甲桥-8H-吡嗪并[2，3-H]条[3]苯并氮杂卓-8-基)(8)，最后去保护合成目标产物伐仑克林(9)。对合成路线中遇到的几个重要进行了详细的讨论。
　　 合成路线中每一步反应条件和处理工艺都进行了优化，总收率提高了8.7％（由12.7％到21.4％），同时节能环保，成本可控，操作安全、简便。本论文工作为伐仑克林工业化生产奠定了良好的实验室基础。目标产物和各个中间体己通过1HNMR，GC-MS等方法确证了结构。