Regulation of BRCA1 and BARD1 in Human Ovarian Granulosa Cells

摘要

人类乳癌易感基因1(BRCA1)的生殖细胞突变会导致早发性妇女乳腺癌，遗传性乳腺癌和遗传性卵巢癌。遗传分析证明BRCA1在乳腺癌和卵巢癌的发病过程中起抑癌基因的作用。有大量的证据表明BRCA1具有有很多功能，包括DNA损伤反应，转录调控和控制中心体的复制。近来，我们实验室发现了BRCA1在非表皮细胞(卵巢颗粒细胞)中的新功能，即BRCA1调控芳香化酶的表达。而芳香化酶是雌激素合成的关键酶。我们认为，乳腺及卵巢表皮细胞中的BRCA1缺失与非表皮细胞(卵巢颗粒细胞)中BRCA1的缺失的协同作用导致了组织特异性的BRCA1相关肿瘤。考虑到BRCA1在肿瘤抑制中的重要作用，可以想像在不同生理状态下的BRCA1的表达调控可能影响它的组织特异性的抑癌功能。事实上，在散发性乳腺癌中BRCA1的表观遗传修饰对下调BRCA1的表达起到了重要的作用。另外，BRCA1和它的伙伴蛋白BARD1的mRNA和蛋白的水平在正常的乳腺发育过程中呈现波动性。这一现象反映了BRCA1和BARD1在细胞增殖和分化过程中的作用。目前，我们主要研究了卵巢颗粒细胞中BRCA1/BARD1在类固醇合成过程中的表达。我们的工作不仅发现了在卵巢颗粒细胞中，激活的cAMP信号途径在诱导cAMP依赖的芳香化酶表达的同时下调了BRCA1/BARD1的表达。这一过程中包含了转录和转录后机制的同时作用。有趣的是，在颗粒细胞中BRCA1/BARD1的基础水平也受到了蛋白体依赖的严格调控。更重要的是，我们发现BRCA1的氨基端非常不稳定并且可能包含有一降解决定子，这一降解决定子可能引导了天然的BRCA1蛋白的降解。我们的研究进一步证明了该BRCA1的氨基端序列受到强烈的泛素化修饰后通过蛋白体途径降解。最后，BRCA1和BARD1的稳定性直接受到二者相互作用的影响。所以，在卵巢颗粒细胞中，激活的cAMP途径引发的BRCA1和BARD1的降解这一现象为研究在生理条件下对BRCA1/BARD1复合物的调控提供了一个极好的范例。

目录

文摘

ABSTRACT

CHAPTER Ⅰ INTRODUCTION

Ⅰ.1 Current Understanding of BRCA1 Functions

Ⅰ.2 Estrogen Actions and Breast Cancer

Ⅰ.3 Regulation of aromatase expression in ovarian granulosa cells

Ⅰ.4 A Link between BRCA1 and Estrogen Action

Ⅰ.5 Several Outstanding Issues in BRCA1 Biology

Ⅰ.6 Reference

CHAPTER Ⅱ REGULATION OF BRCA1/BARD1 IN HUMAN GRANULOSA CELL

Ⅱ.1 Introduction

Ⅱ.2 Results

Ⅱ.3 Discussion

Ⅱ.4 Material and Methods

Ⅱ.5 Reference

CHAPTER Ⅲ SUMMARY OF PUBLISHED COAUTHORED PAPERS

Ⅲ. 1 Summary

Ⅲ.2 Reference

ABBREVIATIONS

ACKNOWLEDGEMENTS

PUBLICATION