盐酸利多卡因鼻腔凝胶剂的研制及脑内递药特性研究

摘要

盐酸利多卡因(LidocaineHydrochloride，LID)属于酰胺类的局麻药，由于其具有作用快而强，时效长，穿透力大、价格低廉等优点，被认为是理想的局麻药。近年来，随着研究的深入，LID的许多新功效被发现，其在临床上的应用日益广泛。其中，在治疗偏头痛方面，疗效显著。国内外已有相关临床观察报道。 偏头痛为神经血管功能障碍，与血管舒缩失调有关，头痛发作前血管收缩，局部血流减少，头痛期则血管扩张，呈现高血流量灌注，但引起脑血管动力学变化的原因仍不甚清楚。LID可能的作用机制是选择性收缩血管，使血流减慢，从而减轻血流对血管壁的冲击。 现行的LID给药方式主要有：静脉滴注，组滞星状神经节注射，口服给药。前两者用药不便，后者因严重的首过效应而使生物利用度低。也有滴鼻剂的应用报道，通常以2％～4％的浓度给药1～2mL，但其体积过大，易流失，在一定程度上影响了治疗效果。 鼻腔给药是近年来研究较多的给药途径之一，不仅具有药物吸收迅速、无首过效应、给药方便、患者顺应性强等优点，而且还具有向脑内递药的特性。上述特点均有利于LID以鼻腔给药方式应用于临床偏头痛的治疗。亲水凝胶不仅可延长药物与鼻粘膜的接触时间，且能减少刺激性。本课题拟将LID制成鼻腔凝胶剂，评价其给药后的体内药物动力学及脑内递药特性，旨为LID临床应用提供有效便捷的新制剂。 本文第一部分将LID制成凝胶剂。筛选了几种亲水凝胶材料，结合刺激性和稳定性实验，选择了较为合适的基质材料，制备LID凝胶剂。在基本处方的基础上进一步通过体外释放试验以及生物黏附强度实验，利用星点设计．效应面优化的方法筛选出较优处方。 第二部分对LID鼻腔凝胶剂的安全性进行了考察。应用在体蟾蜍上腭模型考察了LID鼻腔凝胶剂对粘膜纤毛运动的影响，应用扫描电镜考察了LID鼻腔凝胶剂对大鼠鼻粘膜形态及纤毛数量的影响，从而综合评价制剂的鼻粘膜毒性。结果表明，LID鼻腔凝胶剂和基质均无不良影响。 第三部分评价了LID鼻腔凝胶剂的生物利用度。建立了反相高效液相色谱紫外检测法测定血浆LID浓度，采用蛋白沉淀法处理血样。经方法学评价，提取回收率、准确度和精密度符合生物样品的测定要求。测定了8只家兔鼻腔给予LID凝胶剂后的血浆LID浓度，并分别与静脉注射剂、鼻腔喷雾剂、口服溶液剂的血浆LID浓度比较。结果表明，鼻腔凝胶剂、鼻腔喷雾剂相对于静脉注射剂的生物利用度分别为(99．73~20．92)％，(58．45~14．10)％，而口服溶液仅为(27．15~6．47)％。提示：鼻腔给药能够避免首过效应，凝胶剂鼻腔给药的生物利用度较溶液剂有所提高。 第四部分建立了测定大鼠血浆和脑脊液中LID浓度的HPLC检测方法，经方法学考察，该分析方法符合生物样品分析要求，可用于大鼠给药后LID血浆和微透析样品中药动学研究。给予LID鼻腔凝胶剂、鼻腔溶液剂、静脉注射剂及口服溶液后，嗅球、侧脑室及血浆中LID药动学行为存在差异；以DTI(药物靶向指数)为指标，评价LID经鼻腔给药后的脑内递药特性。结果表明，LID鼻腔凝胶、溶液剂给药后嗅球的DTl分别2．15和1．66，表明LID鼻腔给药后有部分药物可直接通过嗅粘膜经嗅球转运入脑，具有一定的脑内递药特性。

目录

前言

第一部分盐酸利多卡因鼻腔凝胶剂的研制

第二部分盐酸利多卡因鼻腔凝胶剂的安全性评价

第三部分盐酸利多卡因鼻腔凝胶剂的生物利用度研究

第四部分盐酸利多卡因鼻腔给药的脑内递药特性研究

全文总结

参考文献

致谢

鼻腔给药系统的脑内递药特性研究

附录：发表论文

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