吡罗昔康-β-环糊精包合物的研究

摘要

吡罗昔康属于非甾体抗炎药的一种，抗炎作用强，但难溶于水，吸收缓慢，口服后会导致胃肠道出血。将吡罗昔康制备成β-环糊精包合物后，可以加快药物的溶出速度，降低对胃肠道的刺激性。本文对吡罗昔康-β-环糊精包合物进行了研究，主要内容包括：(1)吡罗昔康的处方前研究；(2)吡罗昔康包合物制备方法的筛选和工艺的优化；(3)考察了不同方法制备的吡罗昔康包合物的理化性质和体外溶出行为；(4)将吡罗昔康包合物制备成胶囊剂，初步建立了质量标准，并考察了稳定性；(5)考察了吡罗昔康包合物胶囊在beagle犬体内的药物动力学过程和对大鼠的胃刺激性，与市售吡罗昔康片做了比较。 处方前研究表明，吡罗昔康在水中难溶，溶液pH值和酸的浓度均对药物溶解度有影响，尤其在碱性条件下药物溶解度大大增加。包合物的相溶解度研究表明，吡罗昔康-β-环糊精包合物的相溶解度图为Ap型，通过相溶解度图可以推断，药物与β-环糊精的包合比例可能是1：2以上。温度对包合平衡有影响，升高包合温度不利于药物的包合。pH对相溶解度图的影响表明，结合pH调节和β-环糊精对药物的包合作用，可以更大程度的增加药物的溶解度。 建立了包合率的测定方法，分别采用共沉淀法、研磨法、加热回流法和溶液搅拌法制备了吡罗昔康-β-环糊精包合物，包合率的测定结果表明：溶液搅拌法制备的包合物包合率最高。因此本文采用溶液搅拌法制备吡罗昔康包合物，通过单因素考察和正交设计优选制备吡罗昔康包合物的最佳处方工艺，制得的吡罗昔康包合物的包合率可达98％以上。 采用溶液搅拌法，通过不同冷冻速率下冷冻干燥以及喷雾干燥法挥去溶剂制备吡罗昔康-β-环糊精包合物，用差示扫描量热法(DSC)、红外光谱法(IR)和X 射线粉末衍射法(X-ray)进行包合物的验证，表明包合物已经形成。所得包合物包合率均超过90％；3种包合物的粉体学性质均有不同；包合物的体外溶出速率显著快于原料药和物理混合物，且相互之间也有差异。 采用喷雾干燥法大批量制备了三批吡罗昔康包合物，通过加入助流剂改善其流动性，将其制成胶囊剂，并初步建立了质量标准，包括HPLC法考察有关物质、溶出度、装量差异和铵离子检查，以及UV法测定总药物含量和游离药物含量。影响因素试验结果表明，吡罗昔康包合物在高温和强光照射条件下均很稳定，而在高湿条件下会导致去包合，游离药物含量上升。加速试验和长期试验3个月后，胶囊的各项指标均符合要求，无明显变化。加速6个月试验和长期6、9、12、18、24和36个月试验仍在进行中。 以beagle犬为对象，对吡罗昔康包合物胶囊和市售片剂进行体内药动学比较，用统计矩原理进行血药浓度一时间数据分析。结果表明：吡罗昔康包合物的达峰时间大大快于普通片剂，两者有显著性差异(P<0.01)，而两者的半衰期t<1/2>和AUC无明显差别，吡罗昔康包合物相对于市售片剂的相对生物利用度为106.74％。SD大鼠分别以20mg/kg的剂量灌胃给予吡罗昔康包合物和原料药，通过观察胃粘膜表面的损伤程度发现，吡罗昔康包合物对大鼠胃的刺激性显著低于原料药(P<0.01)。从以上结果可以初步推测本文对包合物的研究较好的达到了课题的预期目标，选择的制备方法简单方便，宜用于大规模生产。制得的包合物既大大加快了吡罗昔康的溶出和吸收速度，又显著降低了吡罗昔康的胃刺激性，稳定性试验结果也初步证明了包合物胶囊具有较好的稳定性。

目录

声明

摘 要

前 言

第一章吡罗昔康包合物的处方前研究

一仪器和材料

1仪器

2药品与试剂

二方法与结果

1吡罗昔康含量测定方法的建立

2吡罗昔康的理化性质研究

三讨论

四小结

第二章吡罗昔康包合物的处方工艺研究

一仪器和材料

1仪器

2药品与试剂

二方法与结果

1吡罗昔康-β-环糊精包合物制备方法的评价

2吡罗昔康-β-环糊精包合物的制备研究

三讨论

四小结

第三章吡罗昔康包合物的理化性质和体外溶出评价

一仪器和材料

1仪器

2药品与试剂

二方法与结果

1三种吡罗昔康-β-环糊精包合物的制备

2 PIR-β-CD包合物的确证

3 PIR-β-CD包合物的粉体学性质考察

4 PIR-β-CD包合物体外溶出度的测定

三讨论

四小结

第四章吡罗昔康包合物胶囊的质量标准和稳定性研究

一仪器和材料

1仪器

2药品与试剂

二方法与结果

1吡罗昔康包合物胶囊的制备

2吡罗昔康包合物胶囊质量标准的初步研究

3吡罗昔康包合物胶囊稳定性考察

三讨论

四小结

第五章吡罗昔康包合物的体内药动学和胃刺激性研究

一仪器和材料

1仪器

2药品与试剂

3动物

二方法与结果

1吡罗昔康体内含量测定方法的建立

2 Beagle犬体内药物动力学研究

3吡罗昔康包合物胶囊对大鼠胃刺激性实验

三讨论

四小结

全文总结

参考文献

致谢