乙肝肝硬化患者脑内铁含量检测及其与外周铁稳态的相关性研究

摘要

肝脏功能异常患者合并多种中枢神经系统并发症。由于肝-脑代谢途径复杂，具体机制尚待深入研究。研究认为肝脏代谢异常所致顺磁性物质(如锰、铁等)异常沉积于脑内是肝脏疾病相关中枢神经系统并发症的原因之一。脑内铁异常沉积在多种中枢神经系统疾病的发生及发展中发挥了重要的作用。肝脏是铁主要调节器官，其合成、分泌的多肽物质Hepcidin是机体铁稳态的主要调节者。乙肝肝硬化(hepatitis B virusinfection-related cirrhosis)患者存在血清铁含量异常增高，但有关这类患者脑内铁含量情况及其与外周铁含量之间的关系尚未有报道。
　　 磁敏感加权成像技术(Susceptibility Weighted Imaging，SWI)对铁检测具有高特异性，高灵敏度的特点，已广泛应用于活体脑铁的检测。
　　 本研究采用磁敏感加权成像技术检测并比较乙肝肝硬化患者及健康对照者脑内局部区域的铁含量。我们同时检测患者的血清铁代谢各项指标、血清Hepcidin水平，并分析其与脑内铁含量的相关性。我们还将研究乙肝肝硬化患者肝移植术后，脑内铁含量、血清Hepcidin及血清铁代谢各项指标的变化情况，深入探讨改变循环铁稳态对脑内铁含量的影响。
　　 第一部分：乙肝肝硬化患者脑内铁含量检测
　　 目的：检测并比较乙肝肝硬化患者及健康对照者脑内铁含量，初步研究患者脑内铁含量及其可能的影响因素。
　　 方法：本研究共入组70位乙肝肝硬化患者和40位健康对照者。采用磁敏感加权成像技术(Susceptibility Weighted Imaging，SWI)检测并比较乙肝肝硬化患者及健康对照者双侧黑质、红核、尾状核头部、壳核、苍白球及丘脑的铁含量。使用Child-Pugh分级及血清白蛋白水平评估患者肝功能，比较不同肝功能患者间脑内铁含量差异。
　　 结果：乙肝肝硬化患者脑内各感兴趣区的铁含量均较健康对照者明显升高。其中，左侧红核(P<0.01)、双侧黑质(右侧，P<0.01；左侧，P<0.01)、双侧丘脑(右侧，P<0.01；左侧，P<0.01)、右侧尾状核头部(P<0.01)及右侧壳核(P<0.05)的铁含量升高具有统计学显著性意义。不同Child-Pugh分级及血清白蛋白水平组的乙肝肝硬化患者间脑内铁含量无显著差异。
　　 结论：乙肝肝硬化患者脑内局部区域铁含量较健康对照者显著增加，提示存在铁异常沉积。脑铁异常沉积与肝功能无明显相关性。
　　 第二部分：乙肝肝硬化患者血清Hepcidin及血清铁代谢指标与脑内铁含量的相关性分析
　　 目的：检测乙肝肝硬化患者血清Hepcidin及血清铁代谢各项指标，并与脑内局部区域铁含量行相关性分析，以探讨乙肝肝硬化患者脑内铁异常沉积与循环铁含量的相关性。
　　 方法：研究共入组30位乙肝肝硬化患者和19位健康对照者。检测并比较患者及健康对照者的血清Hepcidin，血清铁，血清转铁蛋白，血清铁蛋白，血清转铁蛋白饱和度，总铁结合力，可溶性转铁蛋白受体。使用磁敏感加权成像技术检测乙肝肝硬化患者及健康对照者双侧黑质、红核、尾状核头部、壳核、苍白球及丘脑的铁含量。将患者的血清Hepcidin、血清铁代谢指标与脑内铁含量进行相关性分析。
　　 结果：乙肝肝硬化患者血清Hepcidin较健康对照显著降低(P<0.001)；血清转铁蛋白水平(P<0.001)及总铁结合力显著降低(P<0.001)；血清转铁蛋白饱和度显著升高(P<0.01)。磁敏感加权成像检测结果显示，乙肝肝硬化患者在双侧红核(左侧：P<0.05；左侧：P<0.05)、右侧黑质(P<0.05)及双侧尾状核头(右侧：P<0.01；左侧：P<0.05)存在显著的铁异常沉积。相关性研究显示：肝硬化患者右侧尾状核头部的铁含量与血清Hepcidin含量呈明显的负相关(R=-0.455，P=0.012)；双侧壳核的铁含量与血清铁蛋白水平呈显著正相关(右侧：R=0.475，P=0.008；左侧：R=0.425，P=0.019)。
　　 结论：乙肝肝硬化患者存在外周铁稳态调节异常，循环铁含量异常增高。患者脑内局部区域铁异常沉积，与血清Hepcidin含量下降，血清铁蛋白升高相关。
　　 第三部分乙肝肝硬化患者肝移植术后脑铁含量及外周铁稳态改变的随访研究
　　 目的：检测并比较乙肝肝硬化患者肝移植术后脑内铁含量，血清Hepcidin，及血清铁代谢各项指标变化。
　　 方法：选取44位因乙肝肝硬化，或乙肝肝硬化合并肝细胞肝癌需肝移植的患者为研究对象，使用Child-Pugh分级及血清白蛋白水平评估患者肝功能。分别于患者入组时及肝移植术后3周检测并比较肝功能、血清Hepcidin，及血清铁代谢各项指标的变化。采用磁敏感加权成像技术分别在患者入组时，肝移植术后9月，肝移植术后2年进行双侧黑质、红核、尾状核头部、壳核、苍白球及丘脑的铁含量检测。
　　 结果：我们共纳入了24位患者进行肝移植术后为期2年的随访研究。肝移植术后3周，患者Child-Pugh评分较术前显著下降(P<0.01)，血清白蛋白水平显著升高(P<0.01)。血清铁相关指标检测显示，血清Hepcidin水平较术前显著升高(P<0.01)；血清铁，血清转铁蛋白饱和度显著下降(P<0.05)。20位患者完成术后9月的头颅磁共振随访，结果显示患者双侧红核、黑质、壳核，左侧丘脑，右侧尾状核头部、苍白球的铁含量均较术前有降低的趋势。在右侧尾状核头部(P<0.01)，右侧壳核(P<0.05)，左侧红核(P<0.05)，左侧黑质(P<0.05)区，铁含量下降具有统计学显著性意义。至2012年3月，已有12位患者完成了肝移植术后2年的头颅磁共振的随访。患者双侧黑质、红核、尾状核头部、壳核、苍白球及丘脑的铁含量均呈下降趋势；在右侧尾状核头部(P<0.05)，壳核(P<0.01)；左侧黑质区铁含量下降(P<0.05)具有统计学显著性意义。
　　 结论：乙肝肝硬化患者肝移植术后，肝功能较术前好转；血清Hepcidin水平较术前增高，循环铁含量下降；脑内局部区域铁异常沉积较术前显著减轻，提示脑内铁含量变化可能与循环铁稳态改变相关。