环磷酰胺静脉冲击治疗系统性硬皮病的回顾性分析

摘要

目的:
　　系统性硬皮病(SSc)是皮肤科的一大顽症，发病机制迄今尚不清楚，主要有自身免疫紊乱、细胞外基质合成异常增多和血管病变三个学说。SSc患者成纤维细胞合成胶原蛋白等细胞外基质增多，引起皮肤硬化和内脏器官纤维化。该病迄今缺乏满意的治疗方法，常规治疗一般选用糖皮质激素、青霉胺和活血化瘀中药等，但这些药物对肺部损害的疗效不佳。SSc是一种自身免疫病，患者体内存在非常复杂的免疫紊乱。鉴于既往对SSc患者免疫紊乱的研究，提示免疫抑制可能是治疗弥漫性硬皮病早期炎症性病变的有效方法。环磷酰胺(CTX)是常用的一种免疫抑制剂。国外临床试验显示，用CTX治疗SSc有比较好的疗效，但所作工作尚是初步的。而且由于SSc发病率较低，病情进展慢，临床试验观察周期长（2年）等特点，导致目前国内外均缺乏多中心、随机、双盲、对照的研究。鉴于国内外迄今尚缺乏CTX冲击治疗SSc对皮肤硬化、肺功能、肺纤维化、肺动脉压等影响的综合研究，将近年来我科使用环磷酰胺静脉冲击(IVCY)联合小剂量糖皮质激素和活血化瘀中药治疗SSc患者14例，并与同期仅用小剂量糖皮质激素和活血化瘀中药的SSc患者20例进行对照，以期了解CTX冲击治疗SSc的综合疗效和安全性，为临床应用提供参考。
　　方法:
　　1.收集2008-2012年间复旦大学附属中山医院住院和门诊就诊、使用IVCY联合小剂量糖皮质激素和活血化瘀中药治疗的SSc患者14例为治疗组，同期仅使用小剂量糖皮质激素和活血化瘀中药等常规药物治疗的SSc患者20例为对照组，对两组进行疗效对比。所有患者均符合1980年美国风湿病协会关于SSc的分类标准，且排除患有或既往合并哮喘、慢性支气管炎、肺气肿、肺源性心脏病、肺结核或结核感染、支气管扩张等疾病。
　　2.治疗组14例患者使用环磷酰胺静脉冲击，联合口服小剂量糖皮质激素及活血化瘀中药治疗。其中12例给予环磷酰胺800mg/次，2例因体重较轻（分别为39kg和43kg）给予600mg/次，每月一次静脉滴注，连续6个月。活血化瘀中药为我院自制制剂“丹归活血合剂”（主要含有丹皮、当归、丹参等中药）。所有患者均签署化疗药物治疗知情同意书，每次治疗前均检查血常规、尿常规和肝肾功能，除外感染、白细胞计数低下、肝功能异常者。对照组仅单纯口服小剂量糖皮质激素及同样的活血化瘀中药治疗。
　　两组患者糖皮质激素一般口服剂量为15～20mg/日，治疗期间两组糖皮质激素服用总量经统计无显著差异。
　　3.采集分析两组患者一般情况，包括年龄，临床分型，病程，治疗前皮肤硬度积分，肺功能检测[包括:用力肺活量(FVC)、第1秒钟用力呼气容积(FEV1)、一氧化碳弥散量(DLCO)、肺总量(TCL)]，肺部高分辨CT(HRCT)评分、多普勒彩色超声心动图测定肺动脉收缩压等。治疗前各项指标组间对比差异无统计学意义(P＞0.05)，两组间具有可比性。
　　4.治疗6个月后，再次采集分析两组患者的皮肤硬度积分及各项实验室检测指标（同前）。
　　5.分别对治疗组和对照组组内基线时和治疗6个月后皮肤硬度积分及各项实验室检测指标进行对比分析。
　　6.对基线时和治疗6个月后皮肤硬度积分及各项实验室检测指标的差值进行组间分析对比。
　　7.应用SPSS18.0软件分析处理数据，计量资料采用均数±标准差表示，对组间比较采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
　　结果:
　　1、患者资料
　　共入组SSc患者34例，男6例(17.65％)，女28例(82.35％)，男女之比1∶4.67。
　　其中，治疗组14例，男2例(14.29％)，女12例(85.71％)，男女之比为1∶6，年龄21～67(46.29±12.86)岁，病程从6个月～5年（1.87±1.58年），其中局限皮肤型3例(21.43％)，弥漫皮肤型11例(78.57％)。
　　对照组20例，男4例(20％)，女16例(80％)，男女之比为1∶4，年龄22～72(43.85±16.96)岁，病程从8个月～6年（1.75±1.36年），其中局限皮肤型7例(35％)，弥漫皮肤型13例(65％)。
　　两组患者在性别比例、分型比例、平均年龄及平均病程上差异无统计学意义。(p＞0.05)。
　　2、基线资料
　　治疗组与对照组皮肤硬度积分及实验室检测等各项指标比较差异无统计学意义（详见下）:
　　2.1皮肤硬度积分:治疗前治疗组皮肤硬度积分的均值是19.50±10.53，对照组皮肤硬度积分的均值是15.15±14.24，差异无统计学意义(P＞0.05);
　　2.2肺功能检查:
　　2.2.1 FVC:治疗前治疗组FVC的均值是74.69±18.58，对照组FVC的均值是79.21±18.50，差异无统计学意义(P＞0.05);
　　2.2.2 FEV1:治疗前治疗组FEV1的均值是74.66±18.35，对照组FEV1的均值是81.86±19.80，差异无统计学意义(P＞0.05);
　　2.2.3 TCL:治疗前治疗组TCL的均值是76.20±11.75，对照组TCL的均值是81.60±14.98，差异无统计学意义(P＞0.05);
　　2.2.4 DLCO:治疗前治疗组DLCO的均值是68.48±13.74，对照组DLCO的均值是63.06±17.22，差异无统计学意义(P＞0.05);
　　2.3 HRCT评分:治疗前治疗组HRCT评分的均值是4.29±3.29，对照组HRCT评分的均值是2.85±2.70，差异无统计学意义(P＞0.05);
　　2.4多普勒彩色超声心动图测定肺动脉收缩压:治疗前治疗组肺动脉压的均值是35.00±8.88 mmHg，对照组肺动脉压的均值是34.35±7.85 mmHg，差异无统计学意义(P＞0.05)。
　　3、治疗前后比较
　　两组患者经治疗6月后，与治疗前相比，各项指标均有改善;除肺动脉收缩压以外，治疗组治疗前后的皮肤硬度评分，肺功能检测[包括:用力肺活量(FVC)、第1秒钟用力呼气容积(FEV1)、一氧化碳弥散量(DLCO)、肺总量(TCL)]，肺部高分辨CT(HRCT)评分等各指标改善差异有统计学意义;而对照组治疗前后各指标改善差异无统计学意义。详述如下:
　　3.1治疗组:
　　3.1.1皮肤硬度积分:治疗前皮肤硬度积分的均值是19.50±10.53，治疗后皮肤硬度积分的均值是9.64±6.67，治疗前后比较差异有统计学意义(P＜0.01)。
　　3.1.2肺功能检查:
　　3.1.2.1 FVC:治疗前FVC的均值是74.69±18.58，治疗后FVC的均值是88.80±15.88，治疗前后比较差异有统计学意义(P＜0.05);
　　3.1.2.2 FEV1:治疗前FEV1的均值是74.66±18.35，治疗后FEV1的均值是86.56±18.44，治疗前后比较差异有统计学意义(P＜0.05);
　　3.1.2.3 TCL:治疗前TCL的均值是76.20±11.75，治疗后TCL的均值是89.84±18.15，治疗前后比较差异有统计学意义(P＜0.05);
　　3.1.2.4 DLCO:治疗前DLCO的均值是68.48±13.74，治疗后DLCO的均值是86.38±13.23，治疗前后比较差异有统计学意义(P＜0.05)。
　　3.1.3 HRCT评分:治疗前HRCT评分的均值是4.29±3.29，治疗后HRCT评分的均值是1.57±1.28，治疗前后比较差异有统计学意义(P＜0.01)。
　　3.1.4多普勒彩色超声心动图测定肺动脉收缩压:治疗前肺动脉压的均值是35.00±8.88 mmHg，治疗后肺动脉压的均值是31.64±8.44 mmHg，治疗前后比较差异无统计学意义(P＞0.05)。
　　3.2对照组:
　　3.2.1皮肤硬度积分:治疗前皮肤硬度积分的均值是15.15±14.24，治疗后皮肤硬度积分的均值是11.25±10.12，治疗前后比较差异无统计学意义(P＞0.05)。
　　3.2.2肺功能检查:
　　3.2.2.1 FVC:治疗前FVC的均值是79.21±18.50，治疗后FVC的均值是86.32±16.96，治疗前后比较差异无统计学意义(P＞0.05);
　　3.1.2.2 FEV1:治疗前FEV1的均值是81.86±19.80，治疗后FEV1的均值是87.28±19.88，治疗前后比较差异无统计学意义(P＞0.05);
　　3.1.2.3 TCL:治疗前TCL的均值是81.60±14.98，治疗后TCL的均值是87.85±14.55，治疗前后比较差异无统计学意义(P＞0.05);
　　3.1.2.4 DLCO:治疗前DLCO的均值是63.06±17.22，治疗后DLCO的均值是68.38±15.87，治疗前后比较差异无统计学意义(P＞0.05)。
　　3.2.3 HRCT评分:治疗前HRCT评分的均值是2.85±2.70，治疗后HRCT评分的均值是2.20±2.12，治疗前后比较差异无统计学意义(P＞0.05)。
　　3.2.4多普勒彩色超声心动图测定肺动脉收缩压:治疗前肺动脉压的均值是34.35±7.85 mmHg，治疗后肺动脉压的均值是32.45±7.21 mmHg，治疗前后比较差异无统计学意义(P＞0.05)。
　　4.治疗前后组间差值比较
　　除多普勒彩色超声心动图测定肺动脉收缩压以外，皮肤硬度积分、肺功能检查(FVC、FEV1、TCL、DLCO)、HRCT评分等指标，改善值组间比较均有显著性差异。表明治疗组疗效较对照组好。详见下:
　　4.1皮肤硬度积分:治疗前后治疗组皮肤硬度积分差值的均值是9.86±5.99，对照组皮肤硬度积分差值的均值是3.90±5.38，改善值组间比较差异有统计学意义(P＜0.01)。
　　4.2肺功能检查:
　　4.2.1 FEV1:治疗前后治疗组FEV1差值的均值是11.90±5.75，对照组FEV1差值的均值是5.43±3.16，改善值组间比较差异有统计学意义(P＜0.001)。
　　4.2.2 FVC:治疗前后治疗组FVC差值的均值是14.11±4.81，对照组FVC差值的均值是7.11±6.37，改善值组间比较差异有统计学意义(P＜0.01)。
　　4.2.3 TCL:治疗前后治疗组TCL差值的均值是13.64±8.66，对照组TCL差值的均值是6.25±4.77，改善值组间比较差异有统计学意义(P＜0.01)。
　　4.2.4 DLCO:治疗前后治疗组DLCO差值的均值是17.90±11.85，对照组DLCO差值的均值是5.32±2.73，改善值组间比较差异有统计学意义(P＜0.001)。
　　4.3 HRCT评分:治疗前后治疗组HRCT评分差值的均值是2.71±2.43，对照组HRCT评分差值的均值是0.65±0.93，改善值组间比较差异有统计学意义(P＜0.01)。
　　4.4多普勒彩色超声心动图测定肺动脉收缩压:治疗前后治疗组肺动脉压差值的均值是3.36±3.10 mmHg，对照组肺动脉压差值的均值是1.90±1.71 mmHg，改善值组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)。
　　5.副反应:
　　5.1治疗组:用药过程中，出现胃肠反应1例次，表现为呕吐，呕吐物为胃内容物，经给予胃复安对症治疗及休息后症状缓解;治疗组2例次在首次使用环磷酰胺用药当日或和次日全身出现乏力不适感，经休息后次日或第三日不适感消失，第二次及之后使用环磷酰胺用药未再出现类似不适症状;未观察到肝功能异常的患者。
　　5.2对照组:无明显副反应。
　　两组均未出现因副反应而中断治疗者。
　　结论:
　　治疗组皮肤硬化和肺功能改善显著优于对照组，且无一例因药物副作用而中断治疗，提示使用环磷酰胺静脉冲击联合糖皮质激素和活血化瘀中药治疗SSc比单纯使用糖皮质激素和活血化瘀中药可以更有效地改善患者病情、缓解患者病情进展，且治疗方案安全性高。

目录

摘要

前言

资料与方法

1．1 临床对象

1．2 调查方法

1．3 治疗方法

1．4 评估方法

1．4．1 皮肤受累严重程度的评估

1．4．2 常规肺功能

1．4．3 HRCT

1．4．4 多普勒心脏彩色超声心动图对肺动脉收缩压估测

1．5 统计学方法

结果

讨论

结论

参考文献

综述 系统性硬皮病的治疗进展

致谢

声明