Mst1和Mst2基因在小鼠胚胎和调节T细胞发育中的功能和机制

摘要

Mst1和Mst2(Mst1/2)是哺乳动物中两个进化上保守的、编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的同源基因。先前在低等生物及细胞水平的研究证明Mst1/2参与了很多信号通路的传导和整合，调控细胞增殖和凋亡。Mst1和Mst2基因敲除小鼠模型的研究揭示了Mst1/2在抑制哺乳动物肿瘤发生发展中的冗余作用以及Mst1基因在T细胞的迁移、归巢中的功能和机制。但是它们是否还发挥着其它重要的生理功能仍然所知有限。
　　本文利用Mst1与Mst2基因敲除小鼠模型，研究了它们在小鼠胚胎发育、免疫耐受和调节T细胞发育中的功能和机制。先天性出生缺陷严重威胁着人类健康与人口质量。对胚胎发育的研究将有助于了解先天出生缺陷的分子机理。我们的研究发现Mst1/2基因双敲除(DKO)小鼠胚胎死于E9.5-10.5，并呈现神经管闭合和心血管发育缺陷。这些结果暗示Mst1/2基因可能在胚胎的神经、心血管以及组织器官的发育中有重要作用。但是，我们的Mst1/2神经细胞特异性敲除小鼠可以存活到成年，神经板发育正常。而且E10.5时，Mst1/2内皮细胞特异性敲除小鼠的胚胎心血管发育正常。我们进一步分析发现Mst1/2 DKO小鼠胎盘滋养巨细胞层显著增厚，滋养巨细胞数量增多。同时海绵滋养层明显变薄，迷路层几乎未发育。机理研究发现Mst1/2 DKO小鼠滋养细胞中Mash2表达量显著下降。因此我们认为胎盘的严重发育异常是Mst1/2 DKO小鼠胚胎致死的主要原因。这些研究不但丰富了人们对Mst1/2在胚胎发育中功能的认识，而且可能会为人类胎盘相关疾病的诊治提供新的线索。调节T细胞是一类重要的免疫细胞。它具有免疫抑制功能，在自身免疫等方面发挥着重要作用。目前人们对调节T细胞发育的信号调节通路了解得仍不够完善。我们发现Mst1-/-小鼠易患自身免疫病。骨髓移植实验证明显性免疫耐受的缺失可能是Mst1-/-小鼠易患自身免疫病的主要原因。我们还发现Mst1-/-小鼠调节T细胞发育和功能异常。机理研究表明Mst1可以通过直接磷酸化Foxo1和Foxo3a，以及拮抗Akt的活性两方面来保持Foxo1和Foxo3a的稳定性。从而促进Foxp3基因的诱导表达和调节T细胞的正常发育。最后，我们还证明Mst1/2在调节T细胞发育和免疫耐受中存在基因冗余的现象。我们的研究揭示了Mst1/2在调节T细胞发育和免疫耐受中的重要功能并为自身免疫病的诊治提供了新的理论基础。