吡非尼酮的非临床安全性评价

摘要

本文对一种新的抗纤维化试验药物——吡非尼酮(PFD)进行非临床安全性评价。系统观察PFD对试验动物可能产生的毒性反应及毒性性质，了解毒性损害可逆与否，系统了解该药毒性作用的主要靶器官，确定PFD对试验动物的毒性反应剂量、量毒关系以及无毒性反应剂量，为拟定人用安全剂量提供试验依据，预测其可能对人体产生的不良反应，降低临床试验受试者和药品上市后使用人群的用药风险。为PFD的新药申报、制订临床用药方案提供参考资料。结论：PFD对动物有一定的急性毒性作用，毒性靶器官可能是肝脏，对大鼠的安全剂量为300mg/kg/d。临床应用时应注意监测肝功能指标。PFD 50～300 mg/kg连续po Beagle犬270d，可引起大部分Beagle犬出现恶心、呕吐等消化系统症状；中剂量组(1/8)和高剂量组(2/8)个别犬给药约20min后出现抽搐、四肢乏力、瘫倒症状等一过性神经系统症状；出现四肢乏力、抽搐；低剂量组(1/8在d68)、中剂量组(1/8在d62)、高剂量组(2/8在d60、d61)个别犬出现皮疹、皮肤红斑反应；血液生化指标仅发现对血清丙二醛(MDA)有降低作用，这可能与其抗纤维化作用机制有关。其它一般症状、心电图、血液学指标、和尿液检查指标没有明显的影响。

目录

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中英文摘要

缩写词表

前言

第一部分PFD的急性毒性

1.试验目的

2.材料

3.试验方法

4.结果

5.讨论

附表

第二部分PFD的长期毒性

1.试验目的

2.受试物

3.动物

4.剂量

5.方法

6.观察指标

7.结果

8.讨论

9.结论

附表1

附表2

附表3

附表4

附表5

附图

第三部分PFD的一般药理学研究

1.试验目的

2.受试物

3.动物与试验条件

4.剂量

5.方法

6.观测指标

7.试验主要步骤

8.统计处理

9.试验结果

10.结论

附表

附图

第四部分吡非尼酮的急性光毒性

1.材料

2.方法

3.结果

4.讨论

附图

第五部分PFD的光过敏性

1.目的

2.受试物

3.材料、试剂与光源

4.动物

5.试验方法

6.试验结果

7.讨论

8.结论

附图1

附图2

小结

参考文献

致谢

附录 抗纤维化药物的研究进展