整合素α4β7介导的淋巴细胞迁移在动脉硬化发生过程中的作用与机制研究

摘要

动脉粥样硬化（Atherosclerosis,AS）是脂质代谢异常导致的慢性动脉血管壁炎症性疾病，是会引起主动脉夹层、主动脉动脉瘤，内脏动脉、肢体动脉动脉瘤或者狭窄闭塞等一系列动脉硬化疾病，已经严重影响人类的健康和生活质量。动脉粥样硬化主要有两大特点：大量脂质在动脉血管壁沉积，以及伴随多种免疫细胞浸润及平滑肌细胞增生。在其早期病变的形成中，一个重要的环节是淋巴细胞向血管内皮细胞的聚集和迁移。动脉粥样硬化是一个复杂的、影响动脉血管壁的渐进型疾病。在治疗上,主要关注来自这个全球性进展的疾病的发展,通常无临床特异性证据,直到发生缺血性损害由于血栓形成或严重狭窄。本质上动脉硬化性血管疾病是一种炎症状态,其特征是异常的脂类代谢和不适应的炎症响应。动脉血管内皮细胞炎症是由一种损伤,最终导致内皮细胞激活和血管壁的炎症细胞的招募。在内皮细胞激活结构变化的位置,尤其是暴露在蛋白聚糖下,促进低密度脂蛋白(LDL)保留在内膜颗粒,他们易受氧化改性的活性氧(ROS)和酶释放炎性细胞。巨噬细胞逐渐占据修改脂蛋白，产生泡沫细胞。连续的胞内脂质积累(包括胆固醇、oxysterols和其他脂肪酸)诱导内质网应激引发泡沫细胞凋亡。然而,描述了在泡沫细胞畸变,如缺乏促凋亡因素(例如Baxand p53),阻止细胞凋亡导致动脉粥样硬化进展。这种高度炎症和坏死核心——是脆弱的动脉粥样硬化斑块结构破坏和紧急性血管外科临床事件的前兆。急性炎症事件通常是自我限制性质的,动脉粥样硬化是一个未解决的炎症状态,缺乏一个中介介质有效从促炎和抗炎状态之间进行切换。炎症细胞阶段终止炎症细胞招募,从位点上删除炎症细胞的凋亡。 整合素是一类细胞粘附分子，可以介导淋巴细胞的粘附和迁移。大量临床试验证明，整合素在血管系统疾病的发病机制中起着非常重要的作用。整合素α4主要表达在淋巴细胞表面，与其配体MAdCAM-1的结合可以介导淋巴细胞渗出并迁移至炎症发生的组织，但是整合素α4β7参与到动脉粥样硬化形成的发病机制却是不清楚的。作为临床医生，我们首先利用动脉硬化病人标本进行了检测，结果初步发现，整合素α4β7以及相关粘附分子在动脉粥样硬化病人血液以及斑块局部表达升高，斑块处整合素α4β7促进淋巴细胞向斑块部位迁移。接着我们利用成熟的小鼠模型进一步研究发现，高脂饮食喂养12周的ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化斑块中整合素α4β7以及其配体MAdCAM-1和VCAM-1均表达上调，在12周高脂饮食喂养过程中α4β7在外周血淋巴细胞中的表达与小鼠斑块面积的增加平行。整合素α4β7缺失的ApoE-/-小鼠在12周高脂饮食诱导后动脉粥样硬化斑块面积显著减小。α4β7-/-ApoE-/-小鼠腹腔巨噬细胞对LDL及乙酰化LDL的摄取能力，吞噬活性显著降低。表明在动脉粥样化形成过程中α4β7可能在巨噬细胞功能异常的两个不同阶段发挥了作用。此外巨噬细胞内整合素下游信号通路成分FAK,MAPK/ERK1/2的活性降低表明整合素α4β7信号通路也参与了动脉粥样硬化形成过程。总而言之我们的结果表明了整合素α4β7在高脂饮食诱导的动脉粥样化形成中起着重要的作用，为整合素α4β7作为动脉粥样硬化临床治疗的靶点提供了强有力的理论和实验依据，为血管系统疾病的治疗提供了新思路。

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