合并HBV感染患者接受免疫抑制剂治疗后HBVr现状调查与风险因素分析

摘要

目的：明确免疫抑制剂治疗下乙肝病毒再激活患者的现状，对拉米夫定及恩替卡韦治疗此类特殊人群的疗效及安全性进行分析与比较。拟寻求并创建针对免疫抑制剂治疗下乙肝病毒再激活人群的早期评估体系及预警机制。 方法：1.与本院信息科合作，从本院病历系统中筛选各科室已接受免疫抑制剂治疗且合并HBsAg阳性或HBsAg阴性而HBcAb阳性的肿瘤患者。回顾性的分析这类特殊人群的基线特征、化疗方案、抗病毒方案、生化学指标及临床结局。2.按照抗病毒药物治疗的情况分成两个组：拉米夫定治疗组与恩替卡韦治疗组。收集患者的基线信息，血清学及生化学的样本信息。观察各组患者在治疗过程中出现的不良事件，以及两组间患者的预后和临床结局。3.对影响患者预后及临床结局的信息进行单因素与多因素回归分析，积极探寻与患者治疗效果和临床结局相关的因素，建立针对此类特殊人群的初期评估系统及预警机制，同时记录患者在临床研究期间发生的各类不良反应事件。 结果：1.238名已经接受免疫抑制剂治疗或化疗的HBsAg阳性或HBsAg阴性但anti-HBc阳性的患者被纳入本研究中，发生HBVr（Hepatitis B virus reactivation）的患者为33例，占13.86%，未发生HBVr的为205例，占86.13%。总共涉及到4个科室的27个病种。其中基础病是血液系统疾病的人群占到了73%。涉及到的化疗方案种类繁多，通过归纳与总结，将其分成四类。即，第一类：含有B细胞单克隆抗体或TNF-α抑制剂的化疗方案（如：R-CHOP、COP+INF+R等）；第二类：含有皮质甾类药物或烷化剂的方案（如：CHOP、Hyper-CVAD、CHOPE、FC方案等）；第三类：含抗代谢类药物的方案（如：DA、CAG方案等）；第四类：含铂类或抗生素类化疗药的方案（如：ABVD、SOX方案等）；第五类：其他（如白芍总苷、羟氯喹等）。其中涉及到含皮质甾类及烷化剂的患者最多。抗病毒治疗方面，有198例患者在免疫抑制剂或化疗前至少一周前接受了抗病毒治疗，占总纳入人数的83.19%。其中，拉米夫定治疗者106例，恩替卡韦73例，替比夫定3例，阿德福韦酯5例，拉米夫定联合阿德福韦酯7例，恩替卡韦联合阿德福韦酯4例。在化疗前一周接受抗病毒治疗仍出现HBVr的17人，占纳入患者的7.14%，这其中大部分为LAM耐药所致。同时我们对部分停用抗病毒药物到出现HBVr的时间做了进一步统计发现，停用抗病毒药物后最短出现HBVr的时间为1个月，而最长的为11个月。有一例患者化疗结束后，继续使用抗病毒长达16个月，停药后仍出现HBVr。 2.受免疫抑制剂或化疗前启动拉米夫定或恩替卡韦的患者共176例。其中拉米夫定组为104例，占59.09%，恩替卡韦组为74例，占40.09%。两组患者基线信息中，转氨酶、总胆红素、HBV DNA阴性的患者人数等基本无明显统计学差异。拉米夫定的104名患者中，共有9名患者发生耐药，耐药比例为8.65%，恩替卡韦组的72例患者中，仅仅只有一例患者出现了耐药，耐药比例为1.38%，且具有明显的统计学意义（P<0.03）。但是，恩替卡韦组出现HBVr的患者中，有4例患者因为自行停药原因而出现HBVr，故并非因为ETV疗效不佳而导致。 3.我们对HBVr的发生进行了Logisitc回归分析，共纳入了性别、年龄、总胆红素、谷丙转氨酶、乙肝标志物、HBV DNA水平、是否在化疗前进行抗病毒治疗以及化疗方案等总共8个因素。通过单因素及多因素的分析后，发现抗病毒干预、化疗方案以及HBV DNA基线等三个因素与HBVr的发生有密切的关联。并建立了HBVr发生风险相关的评分系统，总分为17分。其中，化疗前无抗病毒治疗、含B细胞单克隆抗体的化疗方案以及HBV DNA≥104copies/ml等因素为引起HBVr的高危因素。 结论：1.免疫抑制剂治疗下的乙肝病毒再激活是一个较为严重的临床问题，起病隐匿、病情进展较快，预后差为其主要特点，尤其是携带HBsAg阳性anti-HBc阳性，需要接受强效免疫抑制剂，如B细胞单克隆抗体进行化疗的血液系统恶性肿瘤患者。 2.抗病毒药物能够有效的减少或避免HBVr的发生与发展，但是对于有长期化疗需求，或接受强效免疫抑制剂治疗的HBVr高危人群，建议选择高耐药屏障较前、抗病毒能力较强的抗病毒药物。 3.针对这类特殊人群，建立行之有效的管理模式，预判模型以及合理的评估系统具有重要的意义。

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