16年间住院慢性HBV感染患者抗病毒治疗及停药队列复发后的临床特点

摘要

研究目的：
　　慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染呈全球分布，持续的HBV复制是肝硬化、肝脏失代偿及肝癌发生和发展的主要原因。我国HBV感染绝大部分为幼年感染，主要感染途径为母婴传播，HBV自发清除困难，极易慢性化。我国的HBV感染者接近1亿人，慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)患者估计有2000万。本研究对本地区16年间的住院CHB和LC-B患者HBeAg状态、抗病毒治疗状况做了系统的调查分析;并针对HBeAg阳性和HBeAg阴性CHB患者，探讨符合2008版APASL停药标准停药（达标停药）后复发患者以及CHB诊疗指南均未涉及的HBeAg阳性出现HBeAg消失而无转换的停药（探索性停药）复发患者的临床特点和转归。为本地区CHB和LC-B患者今后的抗病毒治疗的策略提供参考依据，为国内外CHB诊疗指南提供达到停药标准停药后最适随访时间和复发的风险评估提供循证医学证据和资料。
　　研究方法：
　　首先对本地区2001年、2006年、2011年和2016年各年1-6月份住院的符合入组标准的住院CHB或LC-B患者进行了病例调查，入选患者均符合CHB或LC的诊断标准，且排除合并其他病毒感染及酒精、药物、自身免疫等所致肝损害，所有入选患者均存在肝功异常，且HBV DNA检测结果均高于最低检测线。同时我们自2001年开始建立了关于达到一定抗病毒治疗停药标准后停药的队列，所有患者诊断和治疗标准符合2008版的APASL标准，对于HBeAg转换组和HBeAg阴性组，停药标准符合2008版的APASL标准（达标停药）;对于HBeAg阳性出现HBeAg消失而无转换的停药（探索性停药）患者（HBeAg消失组），停药标准为HBeAg消失、HBV DNA阴转及肝功正常后继续巩固治疗至少6个月，总疗程至少18个月。共312例应用NAs药物，包括拉米夫定(Lamivudine，LAM)、阿德福韦酯(Adefovir dipivoxil，ADV)、替比夫定(Telbivudine，LdT)、恩替卡韦(Entecavir, ETV)，达到规定的停药标准的CHB患者停药后给予规律随访和监测，开始的4个月每个月监测1次，此后每3-6个月监测1次。停药复发的标准采用病毒学复发的标准即间隔2周，两次连续的血清HBV DNA＞104 copies/mL。早期复发定义为停药后3个月内出现病毒学复发，晚复发定义为病毒学复发发生在停药后3个月以后。采用SPSS17.0统计软件根据不同的资料类型选择恰当的统计学方法进行分析。
　　研究结果：
　　1、16年间住院患者的调查结果显示，4个年份符合入组条件的统计病例数共5355例，其中LC-B病例分别占34.6％(272/787)、28.9％(455/1575)、42.4％(675/1591)、44.7％(626/1402)，差异有统计学意义(x2=99.086，P＜0.001)。进一步两两比较发现，2011年和2016年LC-B的比例均高于2001年和2006年(x2分别为21.206、79.679和13.590、63.193，P均＜0.001)。
　　2、16年间住院患者的抗病毒治疗的比例在不断升高，至2016年抗病毒治疗比例达95％左右;2001、2006年份CHB的抗病毒治疗比例为56.1％(289/515)、74.3％(832/1120)，均明显高于LC-B者的39.0％(106/272)、62.9％(286/455)（x2分别为20.931、20.518，P均＜0.001）;
　　3、共计125例CHB停药后复发患者，其中87例为达标停药后出现复发，包括38例HBeAg转换组（应用LAM、ADV、LdT、ETV分别为29、4、4和1例）和49例HBeAg阴性组（应用LAM、ADV、LdT、ETV分别为38、9、0和2例），另有38例为达到一定标准而停药的HBeAg消失组（探索性停药）复发患者（应用LAM、ADV、LdT、ETV分别为23、9、3、3例）。
　　4、对于达到2008版APASL标准（达标）停药复发的患者，单因素分析发现，早复发（即停药复发时间≤3个月）组的HBV DNA阴转时间[3(1，10)个月]明显晚于晚复发组[2(1，7)个月](P=0.026)。多因素分析发现，HBV DNA阴转时间是预测早复发的独立预测因素，比值比(odds ratio，OR)为1.311，95％可信区间（confidence interval，Cl）为1.014-1.694，P=0.039。
　　5、在达标停药后复发患者中，80.5％(70/87)的患者在病毒学复发同时伴丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）的升高，ALT升高超过5倍正常值上限(upper limits of normal，ULN)的患者在HBeAg转换组和阴性组中分别占34.2％和40.8％，没有患者出现肝脏失代偿和肝衰竭;62例再次抗病毒治疗的患者中，61例在3个月(1，9)出现病毒学应答，但22例LAM再治疗的患者中，有11例于用药10(8，38)个月出现LAM耐药。
　　6、达标停药复发后肝功异常且未再次抗病毒的患者出现自发病毒清除与未自发清险进行初步的单因素及多因素比较发现，仅家族史与是否出现自发清除有关，与年龄、性别、基线HBV DNA、基线ALT、总疗程、HBV DNA阴转时间、复发早晚等均无关，即无家族史的CHB更易发生病毒学的自发清除。
　　7、关于探索性停药的HBeAg消失组患者，其病毒复发同时有63.2％的患者出现肝功异常，但复发后有55.3％的患者ALT峰值超过5ULN;与HBeAg转换组相比较，HBeAg消失组其复发时间更早，复发后更容易逆转为HBeAg阳性的CHB;复发后ALT峰值及复发后ALT≥5ULN的比例倾向更高，但无统计学差异。
　　8、HBeAg阳性CHB抗病毒治疗停药复发后HBeAg逆转与否，单因素分析发现，与基线HBV DNA(7.38±0.67 log10 copies/mL与6.97±0.93 log10 copies/mL，t=2.174，P=0.034）、HBV DNA阴转时间、复发时间、出现HBeAg转换的比例[26.8％(11/38)与77.1％(27/38)，x2=19.119，P=0.000]有关;与年龄、性别、基线ALT、是否为初次抗病毒治疗、有无家族史、总疗程、HBeAg阴转时间均无关。进一步多因素结果显示与基线HBV DNA、出现HBeAg转换的比例有关，表明基线HBV DNA高、出现HBeAg消失而无转换的患者，停药复发时HBeAg逆转即成为HBeAg阳性CHB高。
　　9、关于病毒复发时ALT异常的影响因素，单因素分析可以看出，复发时ALT异常与基线HBeAg状态(54.3％与77.4％，x2=5.212，P=0.022)、复发时HBVDNA水平(5.66±1.20 log10 copies/ml与4.94±0.82 log10 copies/mL,t=-3.725,P=0.000)有关，即基线为HBeAg阴性患者、复发时HBV DNA水平偏高的CHB患者更容易在病毒复发的同时即伴有肝功异常;与停药时的年龄、性别、基线的HBV DNA、基线ALT、是否是初次治疗、有无乙肝家族聚集现象、总疗程、巩固治疗时间、抗病毒治疗HBVDNA阴转时间及复发时间均无关系。多因素分析发现，仅与基线HBeAg状态有关，即基线HBeAg阴性患者其病毒学复发时更易伴ALT异常。
　　研究结论：
　　1、本地区近16年来慢性HBV感染住院患者中，LC-B病例构成比逐步升高;CHB仍以HBeAg阳性患者为主;而LC-B中HBeAg阴性患者所占比例近10年来已占多数且仍在继续上升。
　　2、本地区临床专业医生采用抗病毒治疗的比例逐年升高，尤其是对LC-B患者及HBeAg阴性患者的抗病毒治疗。药物的选择上高效低耐药的一线药物的应用比例也逐年升高，尤其在肝硬化患者中更明显。
　　3、停药复发的患者，HBeAg转换组、HBeAg阴性组和HBeAg消失组三组有不同的复发时间分布，复发病例均最多见于停药后2个月，最早复发的病例分别发生于停药后的2个月、1个月和1个月，90％的复发病例分别出现在停药后4年、3年和1年。
　　4、对于达到2008版APASL标准（达标）停药复发的患者，抗病毒治疗后HBV DNA阴转时间是早复发（即停药复发时间≤3个月）的独立预测因子，对于HBV DNA阴转时间超过2.5个月者更容易在停药后3个月内出现复发。
　　5、无论是达标停药还是探索性停药，停药后只要给予密切监测并在病毒学复发后给予及时处理，CHB患者的停药是安全的。病毒学复发时ALT＞64.5 IU/L者，随后更容易出现肝炎的急性发作，应引起注意。
　　6、并非所有停药后复发病例均需要再次给予抗病毒治疗，部分患者可以出现自发病毒清除，在无乙肝家族聚集史的患者中更常见。
　　7、对HBeAg阳性的患者，基线HBV DNA高、出现HBeAg消失而无转换的患者，停药复发后HBeAg逆转即成为HBeAg阳性CHB的比例高。

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