PI3K/AKT/mTOR信号通路生物标记物状态与乳腺癌二线抗HER2治疗相关研究

摘要

目的：
　　PI3K/AKT/mTOR信号通路活化是导致HER2（人表皮生长因子受体-2）阳性转移性乳腺癌(metastatic breast cancer，MBC)患者曲妥珠单抗治疗耐药的可能机制之一。国内外指南均推荐拉帕替尼联合卡培他滨可作为既往蒽环、紫杉类药物失败，曲妥珠单抗耐药的HER2阳性转移性乳腺癌的有效选择。本研究旨在观察HER2阳性转移性乳腺癌患者蒽环、紫杉类药物失败，曲妥珠单抗耐药后，给予拉帕替尼联合卡培他滨的疗效;进一步探索PI3K/AKT/mTOR信号通路相关生物标记物表达、通路状态及临床病理特征与HER2阳性转移性期乳腺癌患者曲妥珠单抗耐药后二线抗HER2药物拉帕替尼疗效的相关性，从而筛选HER2阳性MBC患者曲妥珠单抗耐药后适合行拉帕替尼治疗的患者人群，为优化HER2阳性转移性乳腺癌的个体化治疗提供指导。
　　方法：
　　回顾就诊于军事医学科学院附属医院乳腺肿瘤科的60例既往蒽环、紫杉类药物失败，曲妥珠单抗耐药后行拉帕替尼联合卡培他滨治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者的临床疗效（主要观察指标为:临床获益率CBR、客观缓解率ORR、无进展生存期PFS）并采集患者的临床病理学特征，疗效评价采用RECIST1.1实体瘤治疗疗效评价标准，不良反应观察根据常见不良反应事件评价标准(CTCAE)3.0版每周期进行评估。所有入组的患者曲妥珠单抗耐药后的治疗均按乳腺癌临床实践指南《cNCCN指南》推荐执行:拉帕替尼(1250mg/d，口服)联合卡培他滨(2000 mg/m2/d，口服，d1-d14)，21天为1周期。本研究采用免疫组织化学(IHC)的方法对患者拉帕替尼治疗前转移病灶组织学标本进行PI3K/AKT/mTOR信号通路相关生物标记物（PTEN、PIK3CA、p-AKT、p-4EBP1）状态的检测，检测结果请两位有经验的病理科医生进行判读。最终应用SPSS19.0统计学软件进行统计学分析，通过卡方检验、单因素分析、多因素分析探讨PI3K/AKT/mTOR相关生物标记物表达、通路状态及患者的临床病理学特征与临床疗效之间的关联性。
　　结果：
　　1.该组患者的临床病理学特征:中位年龄为45岁（28-67岁）;所有患者均为HER2阳性，其中激素受体阴性（ER和PR阴性）患者占57％;中位转移部位数目为3个;中位解救治疗线数为3线。本组患者的中位无进展生存期(progression-freesurvival，PFS)为4.6个月（95％ CI3.8-5.4个月），临床获益率(clinical benefit rate，CBR)为50.0％，客观缓解率(Objective response rate，ORR)为36.7％。
　　2.对患者拉帕替尼疗前转移病灶组织学标本进行信号通路相关生物标记物状态的免疫组化检测，其中所有患者均进行了PTEN、PIK3CA的检测，50例患者进行了p-4EBP1的检测，34例患者进行了p-AKT的检测。分别计数肿瘤细胞中阳性细胞百分比。结果显示:PTEN、PIK3CA、p-AKT、p-4EBP1的阳性表达率分别为50.0％、30.0％、41.2％、26.0％。其中PTEN缺失和/或PIK3CA高表达（依据既往文献报道将该组患者定义为PI3K通路活化组）的患者占63.3％(38/60); PI3K通路活化且p-AKT高表达（本研究将该组患者定义为PI3K/AKT通路活化组）的患者占17.6％(6/34)。
　　3.分析上述生物标志物的状态、通路活化状态及患者的临床病理特征与拉帕替尼治疗的临床疗效的相关性，单因素分析显示:PTEN缺失组患者较PTEN表达组患者中位PFS短（4.2 VS6.3个月，p=0.015）、CBR低(33.3％ VS70.0％，p=0.004);p-AKT阳性组患者较p-AKT阴性组患者中位PFS短（2.0 VS4.6个月，p=0.03）、ORR低(14.3％ VS50.0％，p=0.03); PI3K通路活化组患者较未活化组患者的中位PFS短（4.3 VS6.5个月，p=0.015）、CBR低(36.8％ VS77.3％，p=0.003); PI3K/AKT通路活化组患者较未活化组患者中位PFS更短（2.0 VS4.4个月，p=0.013）且6例PI3K/AKT通路活化的患者均未产生临床获益;临床特征中存在肝转移的患者较无肝转移患者中位PFS短（3.2 VS5.4个月，p=0.02）。PIK3CA阳性突变组(p=0.051)及PI3K/AKT/mTOR通路下游靶标p-4EBP1阳性组(p=0.19)患者较对照组均显示出预后较差的趋势，但差异未达到统计学意义。多因素分析显示:PTEN缺失组患者达疾病进展风险高(HR=0.45，95％ CI，0.26-0.78，P=0.005); p-AKT阳性组患者达疾病进展风险高(HR=2.87，95％ CI，1.32-6.25，P=0.008); PI3K通路活化组患者达疾病进展风险高(HR=2.28，95％ CI，1.28-4.07，P=0.005);PI3K/AKT通路活化组患者达疾病进展风险高(HR=3.26，95％ CI，1.20-8.87，P=0.021);肝转移患者达疾病进展风险高(HR=2.19，95％ CI，1.26-3.82，P=0.006)。也就是说，PTEN缺失、p-AKT阳性、PI3K通路活化、PI3K/AKT通路活化、肝转移是HER2阳性MBC患者曲妥珠单抗耐药后拉帕替尼治疗的独立不良预后因素。
　　结论：
　　1.HER2阳性转移性乳腺癌一线抗HER2治疗曲妥珠单抗耐药后能从二线抗HER2靶向药物拉帕替尼治疗中获益;
　　2.临床实践中应用HER2单一指标的状态预测拉帕替尼抗HER2治疗的疗效是不够的，也就是说并不是所有的HER2阳性转移性乳腺癌患者曲妥珠单抗耐药后均能从更换靶向治疗中获益，其中拉帕替尼治疗前转移病灶的PTEN缺失、p-AKT阳性表达、PI3K通路活化、PI3K/AKT通路活化及患者存在肝转移能够在一定程度上提示即使换用拉帕替尼作为二线抗HER2治疗其获益仍相对较差。
　　3.PTEN/PI3K/AKT的联合检测可为如何判定和克服HER2阳性乳腺癌靶向治疗耐药提供指导，目前PI3K/AKT/mTOR信号通路上哪个或哪些生物指标直接与拉帕替尼疗效相关尚无定论，考虑到该信号通路存在众多旁路激活机制和复杂的反馈调节机制，需要进一步的更深水平研究评估拉帕替尼耐药的标志物以利于指导HER2阳性晚期乳腺癌的个体化治疗。

目录

声明

中英文缩略词表

摘要

前言

材料与方法

一、研究对象

二、设备及试剂

三、方法

结果

1、入组患者的临床基本特征

2、入组患者拉帕替尼联合卡培他滨的临床疗效

3、PI3K／AKT／mTOR信号通路相关生物标记物的免疫组化检测

4、影响乳腺癌患者拉帕替尼治疗疗效的单因素分析和多因素分析

讨论

结论

参考文献

综述 拉帕替尼在乳腺癌中的应用及其耐药机制研究现状

论著

个人简历

致谢